Післяопераційний біль: можливості медикаментозної корекції

Автори: Бабенко В.В., Єпанчінцева О.А., Ярош В. О., ДУ «Інститут серця МОЗ України»

У статті представлено сучасний погляд на проблему післяопераційного больового синдрому, важливість корекції якого обумовлена впливом на тривалість та перебіг відновлювального періоду. Розглянуто патофізіологічні механізми формування первинної та вторинної сенситизації та можливості медикаментозного впливу. Мультимодальна анальгезія – поєднання різних за механізмом дії анальгетиків – підхід, що є найбільш виправданим для адекватного післяопераційного знеболення. Висвітлено переваги та недоліки можливих комбінацій анальгетичних препаратів в залежності від виду оперативного втручання. Показано місце застосування ад’ювантних препаратів, зокрема габапентиноїдів, з метою досягнення опіоїд-зберігаючого ефекту та мінімізації побічних дій опіоїдних анальгетиків.

Ключові слова: післяопераційний біль, анальгетики, опіоїд-зберігаючий ефект, прегабалін.

В еволюційному аспекті біль має значний захисний потенціал у відповідь на пошкоджуючі фактори. Виникнення больового синдрому різної інтенсивності є невід’ємною складовою та наслідком переважної більшості оператив­них втручань. За даними реєстру, проведеного у США, більше 80 % хворих відчувають гос­трий біль в післяопераційному періоді, 75 % з яких розцінюють його інтенсивність від помірно вираженого до нестерпного. Ефективне усунен­ня післяопераційного болю відмічають менше половини пацієнтів, не зважаючи на наявність в більшості лікувальних закладів служб, що цілес­прямовано займаються лікуванням гострого болю (Acute Pain Service) [1, 2].

Встановлено, що однією з основних причин, що перешкоджають ранній активізації хворих, більш швидкому та повноцінному функціональ­ному відновленню після оперативного втручан­ня є недостатнє післяопераційне знеболення. Поряд з усуненням фізичного страждання пацієнтів, що зумовлене больовими відчуттями, метою застосування знеболюючих засобів є створення психологічного комфорту та покра­щення якості життя хворих, що прискорює фун­кціональну реабілітацію в післяопераційному періоді, зменшує терміни госпіталізації, часто­ту ускладнень та одночасно є засобом профі­лактики формування хронічного больового синдрому [3].

Післяопераційний біль за характером виникнення є змішаним, та включає 3 складових, вираженість яких варіює в залежності від виду та обсягу оперативного втручання. Зокрема, виділяють соматичну складову больового синдрому, що є результатом пошкодження тканин внаслідок розрізу; нейропатичну – пошкодження нервових волокон під час операції, а також вісцеральну – інтраопераційна механічна травма (мезентеріальні тракції, використання розширювачів, травматичні маніпуляції на шлунково-кишковому тракті (ШКТ), постановка дренажів, тощо). В основі патофізіології виникнення больового синдрому лежить послідовність формування больових відчуттів на різних рівнях трьохнейронної ноцицептивної системи: перший нейрон – периферичний больовий рецептор (ноцицептор) та центральні нейрони, розташовані в різних структурах центральної нервової системи (ЦНС): другий – спіноталамічний; третій – таламокортикальний з відповідними процесами на кожному з рівнів. [4, 5]. Активізація ноцицепторів, так званий процес трансдукції, спричинена механічними стимулами та дією медіаторів болі (брадикінін, серотонін, простагландини Е2 та інші). Трансмісія – процес передачі ноцицептивних стимулів по аферентним аксонам із зони пошкодження в спінальні та супраспінальні структури. Наступ­ним етапом є модуляція, що відбувається на рівні задніх рогів спинного мозку (ЗРСМ) шля­хом гальмівного впливу інтернейронів другої пластини або за рахунок низхідного гальмівно­го впливу на активовані нейрони 2-го порядку. Завершальною є обробка ноцицептивної інфор­мації у корі головного мозку з формуванням відчуттів та емоційно-афективних компонентів болю – так звана перцепція. Як відомо, хірур­гічна травма індукує виникнення гіпералгезії, що призводить до формування стійкого больо­вого синдрому в післяопераційному періоді. [6]. Основою будь-якого післяопераційного болю є пластичні зміни нервової системи із формуван­ням зон первинної гіпералгезії, тобто зон зі зни­женим больовим порогом, що зумовлені комп­лексом змін безпосередньо в місці розрізу та хірургічних маніпуляцій. Окрім зон первинної гіпералгезії, вирішальне значення у формуванні післяопераційного больового синдрому, нале­жить вторинній гіпералгезії, що є наслідком змін на різних рівнях ЦНС. Зокрема, відбувається «включення» центральних механізмів сенситизації ноцицептивних нейронів на рівні ЗРСМ шляхом підвищення їх збудливості, спонтанної електричної активності та чутливості до меха­нічної стимуляції. При тривалій ноцицептивній стимуляції відбувається гіперсекреція нейропептидів (субстанція Р, нейрокінін А), що впли­ваючи на відповідні рецептори, активізують ноцицептивні нейрони та потенціюють дію глутамата через N-метил-В-аспартат (NMDA) – рецептори. Нейрокініни деполяризують клітин­ну мембрану шляхом елімінації іонів Mg²⁺, що блокують іонні канали NMDA – рецепторів. Після цього глутамат впливає на NMDA – ре­цептори, збільшуючи активний притік іонів Са²⁺ в клітину та призводить до тривалої деполяри­зації клітинної мембрани. В результаті виникає так зване «розширення» зони зниженого боль­ового порогу поза межами операційної рани. Даний процес відбувається протягом 12-18 годин та в значній кількості випадків призводить до підсилення інтенсивності післяопераційних больо­вих відчуттів на другу добу після операції [5].

Серед патологічних ефектів болю слід виді­лити емоційне та фізичне страждання пацієнта, порушення сну, небажані реакції з боку серце­во-судинної та дихальної систем, ШКТ, знижен­ня екскурсії діафрагми, послаблення кашльового рефлексу, що призводить до зниження фізич­ної активності пацієнта, подовжує терміни ре­конвалесценції та лежить в основі формування патологічного післяопераційного синдромоком-плексу [7-9].

Проблема післяопераційного больового син­дрому залишається актуальною, не зважаючи на значну кількість досліджень в області після­операційної аналгезії, впровадження методів системного та місцевого знеболення, застосу­вання аналгетичних препаратів різних груп. Ці факти є підтвердженням того, що єдиного ліку­вального підходу чи засобу для усунення болю не знайдено. Найбільш виправданою та науко­во обґрунтованою є концепція мультимодальної аналгезії, що передбачає одночасне застосу­вання клініцистами 2 і більше аналгетиків та/ або методів знеболення з різними механізмами дії для досягнення адекватної аналгезії та мінімізації побічних ефектів [10, 11].

При виборі схеми мультимодальної аналгезії слід враховувати вид оперативного втручання. При високотравматичних операціях викорис­тання опіоїдних аналгетиків залишається вип­равданим. Вказані препарати мають потужний знеболюючий ефект з можливістю різних шляхів введення (перорально, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, підшкірно, епідурально та спінально). Найбільш часто застосовують морфіну гідрохлорид та його синтетичні анало­ги, а також змішані агоністи-антагоністи опіої­дних рецепторів – буторфанолу тартрат; част­кові антагоністи опіоїдних рецепторів. Однак, широке та тривале застосування препаратів цієї групи обмежується рядом побічних ефектів (нудота, блювання, пригнічення дихання та пе­ристальтики, седація, шкірний свербіж при інтратекальному застосуванні), що мають дозозалежний характер [12]. Ефективність знебо­лення при традиційному призначенні опіоїдних аналгетиків в якості монотерапії не перевищує 25-30 % [13].

Згідно результатів метааналізу 27 рандомізованих клінічних досліджень, присвячених безопіоїдній післяопераційній аналгезії в США (2017), багатокомпонентна аналгезія з викори­станням нестероїдних протизапальних препа­ратів (НПЗП), ацетамінофена, трамадолу та габапентиноїдів є ефективною та безпечною. Більше 50% пацієнтів не потребували призна­чення опіоїдних анальгетиків, а у решти відзна­чено достовірний опіоїд-зберігаючий ефект [14]. Враховуючи ці дані та сучасні тенденції, що спрямовані на зменшення частоти застосуван­ня наркотичних аналгетиків, або їх ефективної знеболювальної дози, зупинимося детальніше на основних класах препаратів для мультимодального післяопераційного знеболення (див. табл.).

Важливу роль в механізмах периферичної та центральної сенситизації відіграє тканинне запалення, що обумовлює необхідність викори­стання НПЗП у схемах лікування післяоперац­ійного болю. Препарати цієї групи використову­ють для лікування болю малої та середньої інтенсивності. Механізм їх дії полягає у змен­шенні рівня запальних медіаторів в місці опера­ційної травми, а також у блокуванні синтезу простагландину Е2 шляхом інгібування актив­ності циклооксигенази (ЦОГ) 1-го та 2-го типу. Серед НПЗП застосовують неселективні пре­парати, а саме диклофенак, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолаку трометамін, декскетопрофен трометамін; селективні інгібітори ЦОГ-2 – мелоксикам, целекоксиб, лорноксикам та специфічні інгібітори ЦОГ-2 – парекоксиб натрію. До переваг НПЗП відносять відсут­ність гемодинамічних ефектів, депресії дихан­ня, порушення моторики шлунку та часу паса­жу по тонкому кишечнику. Основні побічні ефекти НПЗП – порушення функції ШКТ (НПЗП-індукована гастропатія), підвищена кро­воточивість, ниркова дисфункція, особливо у хворих із захворюваннями нирок при зменшено­му об’ємі циркулюючої крові [15]. Ризик нега­тивних ефектів НПЗП підвищується при елек­тролітних порушеннях (гіпокаліемії), гіпотензії, застосуванні нефротоксичних препаратів та інгібіторів ангіотензинконвертуючого ферменту.

Одним з прикладів реалізації мультимодального підходу в клінічній практиці є використан­ня різноманітних технік знеболення – регіонарних (підшкірна інфільтрація місця розтину, зрошення черевної порожнини розчином анес­тетику) та/або нейроаксіальних – у поєднанні з системними опіоїдами або іншими аналгетиками. Серед переваг місцевих анестетиків слід відзначити високу ефективність знеболення, особливо у хворих із супутньою патологією, що забезпечує більш стабільний перебіг післяопе­раційного періоду, стимулюючий вплив на пери­стальтику кишківника, покращення кровообігу у зоні блокади. Основні побічні ефекти – нейро- та кардіотоксичність, особливо при потраплянні великої кількості місцевих анестетиків до сис­темного кровообігу [16].

Рекомендованим на сьогодні у схемах мультимодальної аналгезії є також застосування нефармакологічних підходів, що вирізняються меншою кількістю побічних реакцій, однак рівень доказовості вказаних методик досить низький (див. табл.).

Таблиця. Узагальнення рекомендацій щодо контролю післяопераційного болю [16]

Місцева анестезія (інфільтраційна, внутрішньосуглобове введення) (клас IIa, рівень B)

Примітка: клас* – клас рекомендації; рівень** – рівень доказовості; п/о^# – післяопераційно; в/в^## – внутрішньовенно; per os – перорал

Незважаючи на великий вибір препаратів та різну ефективність серед опіоїдних анальгетиків, НПЗП, місцевих анестетиків, наявність тих чи інших побічних ефектів та недостатній рівень аналгезії, спонукає до пошуку нових підходів післяопераційного знеболення з най­більшою ефективністю та нівелюванням по­бічного впливу на організм. Окреме місце в мультимодальному підході належить групі пре­паратів під назвою габапентиноїди, до яких відносять габапентин та прегабалін, що окрім протисудомної дії проявляють аналгетичні вла­стивості, зокрема в лікуванні хронічних больо­вих синдромів та нейропатичного болю [19, 22]. Вищевказані препарати мають центральний механізм дії та впливу на процеси сенситизації.

Клінічні дослідження показують, що засто­сування габапентину зменшує гострий післяо­пераційний біль і знижує потребу в опіоїдних аналгетиках. Так, 150 мг прегабаліну або 800 мг габапентину достовірно зменшували після­операційний біль та мінімальну ефективну дозу наркотичних анальгетиків після лапароскопічної холецистектомії [20]. За даними L. Ajori і L. Nazari прийом 600 мг габапентину перед проведенням абдомінальної гістеректомії істот­но впливало на вираженість гострого післяопе­раційного болю. Оцінка болю проводилася за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) через 1, 4, 6, 12 і 24 годин після оперативного втручан­ня. Дослідження показало, що габапентин значно знижує кількість балів за ВАШ в кожному часовому інтервалі. Сумарна доза мепередина для усунення гострого больового синдрому була достовірно нижчою в порівнянні з групою плацебо. Дослідники також відзначають змен­шення частоти виникнення післяопераційної ну­доти та блювоти, і, відповідно потреби у зас­тосуванні антиеметиків [21].

Прегабалін є структурним аналогом г-аміномасляної кислоти – нейромедіатора, що галь­мує передачу нервових імпульсів від нейронів до м’язів. Вступаючи у взаємодію з а 2-дель- та-протеїном кальцієвих каналів, прегабалін зменшує деполяризацію, зумовлену притоком кальцію та вивільнення збудливих нейромедіаторів, включаючи глутамат, норадреналін, допамін та серотонін, що перешкоджає передачі патологічних нервових імпульсів на м’язи, і та­ким чином проявляє аналгезуючу дію [22]. У порівнянні з габапентином прегабалін швидше абсорбується і має більш високу біодоступність (90% проти 60%). Прийом їжі не впли­ває на біодоступність препарату. Важливими перевагами прегабаліну в порівнянні з габапен­тином є чітка лінійна залежність концентрації препарату в крові в межах терапевтичного вікна (75-600 мг), менша денна доза, більш швидке титрування препарату, менша кількість побічних ефектів. Метааналіз 74 рандомізованих, контрольованих досліджень показав, що прегабалін знижував кількісну оцінку болю і витрати морфіну після кардіохірургічних, гінеко­логічних, ортопедичних операцій і лапараскопічної холецистектомії [23]. Периопераційне при­значення прегабаліну значно знижувало кількість балів за ВАШ через 2 та 24 години після вищезазначених хірургічних втручань, за винятком кардіоторакальних та спінальних про­цедур. Загальний обсяг споживання морфіну протягом 24 годин після хірургічного втручан­ня був значно знижений при всіх хірургічних втручаннях, за винятком кардіоторакальних [24]. Побічні ефекти включали значну седацію після використання прегабаліну при кардіотора­кальних, ортопедичних, та спінальних процеду­рах. Слід зазначити, що післяопераційна нудота та блювання реєструвались з меншою часто­тою після призначення прегабаліну при всіх видах втручань. Наведені дані свідчать про можливість застосування прегабаліну для ліку­вання післяопераційного болю, а також змен­шення споживання морфіну та частоти виник­нення післяопераційної нудоти та блювання.

Згідно результатів метааналізу, проведеного Zhang J., на фоні призначення прегабаліну у дозі <300 мг сукупне споживання опіоїдних аналгетиків в першу добу після операції зменшувалось на 8,8 мг (середньозважена різниця), при збільшені дози прегабаліну > 300 мг – на 13,4 мг. Застосування прегабаліну периопераційно призводило до достовірного зменшення вираженості побічних ефектів, пов’язаних із застосу­ванням опіоїдних анальгетиків зокрема блюво­ти (співвідношення ризиків – 0,73; 95% довірчий інтервал 0,56 – 0,95) [25].

Відомо, що більшість пацієнтів, які перенес­ли торакотомію з приводу раку легень, відчу­вають досить інтенсивний іпсилатеральний біль в плечі після операції. У дослідженні Y. Imai і співавт. пацієнти в післяопераційному періоді отримували прегабалін в дозі 150 мг перорально в комбінації з НПЗП, контрольна група – тільки НПЗП. Виразність післяопераційного болю в плечі була значно нижчою в групі пацієнтів, які отримували прегабалін, в по­рівнянні з контрольної групою [26]. Наукові дані обґрунтовують застосування прегабаліну в дозі 75-300 мг 2 рази/добу в якості ефективного засобу для лікування нейропатичного після­операційного болю [16, 19].

Згідно сучасних рекомендацій Американсь­кої асоціації болю (2016 р.) клініцистам слід розглянути використання габапентину або пре­габаліну в якості складових мультимодальної аналгезії (клас рекомендації І, рівень доказо­вості В) у пацієнтів хірургічного профілю Ряд досліджень засвідчує зниження потреби у зас­тосуванні опіоїдів після великих операцій чи незначних хірургічних процедур. Також є дані про зменшення вираженості післяопераційного больового синдрому при оцінці за ВАШ [16].

На фармацевтичному ринку України пред­ставлено генеричний прегабалін «Галара» у формі капсул по 75 та 150 мг (World Medicine, Туреччина) з доведеною біоеквівалентністю. Наведені вище дані дозволяють використовува­ти даний препарат як до оперативного втручан­ня (за 1-2 години), так і післяопераційно (через 12 годин). Типові дози, оцінені в ході дослід­жень становили 150 та 300 мг прегабаліну. Хоча вищі дози можуть бути більш ефективни­ми, їх призначення пов’язано з більшою седацією пацієнтів. Препарат доступний у формі для перорального застосування. Таким чином, прегабалін слід застосовувати у пацієнтів, що підлягають високотравматичним хірургічним втручанням або оперативним втручанням, по­в’язаним з істотним болем у якості складових мультимодальної терапії.

Список літератури

1. Apfelbaum L. Postoperative pain experience: Results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged / J.L. Apfelbaum, C. Chen, S. S. Mehta et al. // Anesth. Analg. – 2003. – № 97. – P. 534-540.
2. Gan T.J. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of postsurgical pain: Results from a US national survey / T. Gan, A.S. Habib, T.E. Miller et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2014. – № 30. – P. 149-160.
3. Kehlet Persistent postsurgical pain: Risk factors and prevention / H. Kehlet, T. Jensen, C. Woolf // Lancet – 2006. – № 367. – P. 1618-1625.
4. Трачук €. Фізіологія болю (огляд літератури) / М.Є. Трачук // Укр. наук.-мед. молод. журнал – 2010. – № 2. – с.10-16.
5. Purves D. Pain. In: Neuroscience / Purves, G.J. Augustine, D. Fitzpatrick et al. // 5th ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates, Inc. – 2012. – P. 209-228.
6. Malik O.S. Perioperative Hyperalgesia and Associated Clinical Factors / O.S. Malik, A.D. Kaye, R.D. Urman // Curr. Pain Headache Rep. – 2017. / № 21 (1). – P. 4. doi: 10.1007/s11916-017-0602-3.
7. Kehlet Postoperative pain / H. Kehlet, J.B. Dahl // World J. Surg. – 1993. – № 17. – P. 215-219.
8. Breivik H. Postoperative pain management / Breivik // Bailliere’s Clinical Anaesthesiology. – 1995. – № 9. – P. 403-585.
9. Овечкин A.M. Послеоперационная боль: состояние проблеми и современние тенденции послеоперационного обезболивания / A.M. Овечкин // Регионал. анест. и леч. остр. боли – 2015. – Т.11, № 2. – с. 29-39.
10. Kehlet The value of “multimodal” or “balanced analgesia” in postoperative pain treatment pain / H. Kehlet, J.B. Dahl // Anesth. Analg. – 1993.- № 77 (5). – P. 1048-1056.
11. Brown E.N. Multimodal General Anesthesia: Theory and Practice / N. Brown, K. J. Pavone, M. Naranjo // Anesth. Analg. – 2018. – N 127(5). – P. 1246-1258.
12. Shafi S. Association of Opioid-Related Adverse Drug Events With Clinical and Cost Outcomes Among Surgical Patients in a Large Integrated Health Care Delivery System / Shafi, A.W. Collinsworth, L.A. Copeland et al. // JAMA Surg. – 2018. – N 153 (8). – P. 757-763. doi: 10.1001/jamasurg.2018.1039.
13. Macintyre P. Acute Pain Management: Scientific Evidence. Australian and New Zeland College of Anaesthetists, 3-rd edition / P. Macintyre, D. Scott, S. Schug // 2010.
14. Wick E. C. Postoperative Multimodal Analgesia Pain Management With Nonopioid Analgesics and Techniques: A Review / C. Wick, M.C. Grant, C.L. Wu // JAMA Surg. – 2017. – N 152 (7). – P. 691-697.
15. Gorissen K.J. Risk of anastomotic leakage with non­steroidal anti-inflammatory drugs in colorectal surgery / K.J. Gorissen, D. Benning, T. Berghmans et al. // Br. J. Surg. – 2012. – N 99. – P. 721-727.
16. Chou R. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists ’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee and Administrative Council / R. Chou, D. B. Gordon, O. A. de Leon-Casasola et al. // of Pain // – 2016. – N 17 (2). – P. 131-157.
17. Ruetzler K: A randomised trial of oral versus intravenous opioids for treatment of pain after cardiac surgery / K. Ruet- zler, C. Blome, S. Nabecker et all. // Anesth. – 2014. – N 28. – P. 580-586.
18. Rutegard J., Rutegard M: Non-steroidal anti-inflammatory drugs in colorectal surgery: A risk factor for anastomotic complications? / Rutegard, M. Rutegard // World J. Gastroinest. Surg. – 2012. – N 4. – P. 278-280.
19. Халикова Е.Ю. Нейропатическая боль как компонент острой и хронической послеоперационнои и пост- травматической боли: от диагностики к рациональной фармакотерапии / Е.Ю. Халикова // РМЖ – 2014. – N – Р. 38–44.
20. Eidy M. Effects of pregabalin and gabapentin on postoperative pain and opioid consumption after laparoscopic cholecystectomy / Eidy, M.R. Fazel, H. Abdolrahimzadeh // Korean J. Anesthesiol. – 2017. – N 4 (70). – P. 434-438.
21. Ajori L. Effects of gabapentin on postoperative pain, nausea and vomiting after abdominal hysterectomy: a double blind randomized clinical trial / Ajori, L. Nazari, M.M. Mazloomfard et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics – 2016. – N 285. – P. 677-682.
22. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice / Ben-Menachem // Epilepsia. – 2004. – N 45 (6). – Р. 13-18.
23. David M.H. Efficacy of Pregabalin in Acute Postoperative Pain Under Different Surgical Categories.A Meta-Analysis / M.H. David, S.C. Stanley, G.I. Michael // Medicine (Baltimore). – 2015. – N 94 (46). – P. 320-326.
24. Ittichaikulthol W: Effects of pregabalin on post-operative morphine consumption after abdominal hysterectomy with/without salphingooophorectomy: A randomized, double-blind trial / Ittichaikulthol, T. Virankabutra, M. Kunopart et al. // J. Med. Assoc. Thai – 2009. – N 92. – P. 1318-1323.
25. Zhang J: Efficacy of pregabalin in acute postoperative pain: A meta-analysis / Zhang, K.Y. Ho, Y. Wang // Br. J. Anaesth. – 2011. – N 106: – P. 454-462.
26. Imai Y. Evaluation of postoperative pregabalin for attenuation of postoperative shoulder pain after thoracotomy in patients with lung cancer, a preliminary result / Y. Imai, K. Imai, T. Kimura et al. //Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2014. – N 29. – P. 186-194.

Опубліковано в журналі «Біль, знеболення та інтенсивна терапія» № 2(87) ‘2019