Лікарські ураження печінки: від патогенезу до лікування

Автори: Н. Б. Губергріц, Н. В. Бєляєва, О. Є. Клочков, Г. М. Лукашевич, П. Г. Фоменко, Донецький національний медичний університет, Україна

---

Гепатотоксичність – це пошкодження печінки, викликане чужорідними речовинами (ксенобіотиками). До них відносять рецептурні і безрецептурні лікарські засоби, включно рослинні препарати, і великий перелік інших органічних і неорганічних речовин, які вжили випадково або навмисно; вони можуть перебувати в навколишньому середовищі, на робочому місці або вдома. До ксенобіотиків відносять пестициди, гербіциди, речовини рослинного, грибкового або мікробного походження, кожна з яких може мати токсичні і / або канцерогенні властивості. При лікарському ураженні печінки токсичний вплив надають лікарські препарати, які використовуються в медичній практиці або застосовуються хворими з дієтичною метою, а також наркотики, що викликають залежність [16, 19].

Лікарські ураження печінки (ЛУП) – це морфологічні та функціональні зміни печінкової тканини, викликані прийомом медикаментів або їх неправильним дозуванням [15]. Гострі медикаментозні ураження печінки можуть бути спровоковані великою кількістю препаратів (близько 1 тис.), близько 200 з яких є потенційно гепатотоксичними [17]. Хронічні медикаментозні ураження печінки розвиваються значно рідше. В цілому лікарські засоби є причиною майже 40% всіх випадків гепатиту і 25% випадків фульмінантної печінкової недостатності. Медикаментозні ураження печінки зустрічаються в загальній медичній практиці з частотою 0,3 випадку на 100 тис. пацієнтів, хоча дані ряду фармакоепідеміологічних досліджень дозволяють вважати, що ці цифри занижені [18]. Щорічно понад 1 млн. людей страждає від побічних ефектів фармакотерапії і близько 180 тис. хворих від них помирають [2, 13].

ЛУП – це одна з основних причин трансплантації печінки в Європі і США і 7,4% причин всіх смертей від побічних реакцій [1].

До факторів, що підвищують ризик ЛУП, відносять дозу і тривалість прийому лікарського засобу, вік і стать хворого, супутні порушення обміну речовин і захворювання печінки, генетичну схильність, паралельний прийом інших медикаментів [16].

Безумовно, ризик ЛУП залежить не тільки від зазначених вище факторів пацієнта, але і від особливостей препарату та інших факторів (рис. 1).

Звертаємо увагу на те, що рослинні препарати, усупереч поширеній думці про їхню безпеку, можуть бути гепатотоксичними. Описані випадки розвитку ЛУП при застосуванні чистотілу великого, солодки, олександрійського листа, дубровника, живокосту, м’яти болотної, шлемника, алкалоїдів піролізидину, китайських трав Jin Bu Huan і Ma-Huang, китайських, індійських і тайських препаратів рослинного походження для зниження ваги і «очищення» організму, деяких біологічно активних добавок [5].

Для розуміння патогенезу лікарських уражень печінки необхідно пояснити механізми метаболізму лікарських засобів. Традиційно перетворення вихідної молекули препарату до нетоксичних метаболітів відбувається у дві фази. У I фазу безпосередньо змінюється вихідна структура препарату: як правило, до гідроксильної групи приєднується атом кисню. У II фазу формуються ковалентні зв’язки між препаратом і полярними лігандами. У разі формування токсичних метаболітів вони можуть накопичуватися в гепатоцитах і перевищувати поріг токсичності, що призводить далі до пошкодження клітин (рис. 2). Деякі автори виділяють також III фазу – виведення метаболітів з жовчу і сечею [2, 16].

Метаболізм препаратів у I фазу відбувається під дією великої кількості ферментів, які об’єднуються з системою цитохрому Р450 (CYP). Принципово важливих ферментів, які беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів, відносно небагато, їх відносять до трьох генетичних родин, які позначають CYP1, CYP2, CYP3.

До складу кожного сімейства P450 входять підродини, їх позначають великими літерами. До кожної підродини відноситься безліч ферментів, які позначають арабськими цифрами.

Що стосується ферментів II фази, які беруть участь в процесі формування і виведення метаболітів, то найкраще вивчені уридин-5-дифосфат глюкуронілтрансфераза і сульфотрансфераза.

Шляхи реалізації ураження печінкової тканини включають як пряму дозозалежну токсичну дію («передбачувану»), так і незалежну від дози ідіосинкразію до лікарського препарату («непередбачувану») [1, 2, 11, 12].

Виділяють 4 основні механізми патологічної дії лікарських засобів на печінку [5]:

• пряма токсична дія на гепатоцити;
• токсична дія метаболітів лікарських засобів;
• імуноалергійне ураження печінки;
• ідіосинкразія.

Проникнення ліків в гепатоцит залежить від ліпофільності медикаментів. Здатність розчинятися в жирах є найважливішим фактором, який необхідно враховувати при призначенні медикаментів, оскільки він має великий вплив на потрапляння медикаменту в системну циркуляцію і проникнення в ентероцит. Ліки з незначною ліпофільністю погано абсорбуються і виводяться з каловими масами, а в комплексі з протеїном, зазвичай альбуміном, мають високу проникність в різні тканини. Практично всі лікарські препарати, призначені per os, потрапляють у печінку. Ступінь печінкової екскреції медикаментів залежить від печінкового кровотоку і активності метаболітів лікарських ензимів. У печінкових синусоїдах білки, пов’язані ферментами як полярні компоненти, дифундують до ендотеліальних ретикулумів і через простір Діссе надходять у гепатоцити.

Деякі водорозчинні молекули повертаються до синусоїди, інші проникають в біліарні канальці [9].

На рис. 3 представлено приклад лікарського пошкодження печінки.

Токсичний лікарський засіб блокує транспорт жовчних кислот, пошкоджує клітини жовчних проток і гепатоцитів, викликаючи легкий холестаз. Акумуляція жовчних кислот підсилює шкідливу дію за рахунок виникнення змішаної реакції, що включає холестаз і цитоліз. Особливістю лікарського холестазу є мікроскопічний холангіт, виявляється ураженням клітин дрібних жовчних ходів [9].

Лікарсько індукований холестаз розвивається за участю трьох механізмів [5]:

• обструкція дрібних (холангіоліт) або міждолевих (холангіт) проток (може перебігати гостро і вирішуватися самостійно після відміни препарату або приймати затяжний перебіг, призводити до вторинного біліарного цирозу печінки);
• порушення гепатоцелюлярної секреції жовчі (холестатичний гепатит);
• позапечінкова обструкція (склерозуючий холангіт).

Лікарсько індукований холестаз може носити запальний (алопуринол, амітриптилін, азатіоприн, каптоприл, карбамазепін) і застійний (анаболічні стероїди, андрогени, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн) характер.

Імуноалергійна ЛУП розвиваються за рахунок реакцій гіперчутливості уповільненого типу на лікарський засіб. Характерні гранулематозне ураження печінки і системні прояви. Процес може придбати автоімунний характер з появою антинуклеарних і антимікросомальних антитіл. Однак, на відміну від істинного автоімунного гепатиту, при лікарсько індукованому варіанті процес припиняється після відміни препарату, що його викликав.

Важливо також знати, що ЛУП ділять на ураження з переважанням цитолізу (некроз зони 3 печінкової часточки, стеатогепатит, гострий гепатит, алергійні реакції, фіброз), холестазу (канальцевий, паренхіматозно-канальцевий, дуктулярний холестаз і сладж-синдром), судинних реакцій (розширення печінкових синусоїдів, пеліоз, веноокклюзійна хвороба) і неопластичної трансформації (гепатоцелюлярна аденома).

Пряма гепатотоксична дія лікарських препаратів є дозозалежною, передбачуваною, отже, в ряді випадків можлива профілактика ЛУП. Прямі гепатотоксичні реакції розвиваються по цитолітичному (гепатоцелюлярний, паренхіматозний), холестатичному або змішаному варіанту (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація ЛУП (за Council for International Organizations of Medical Sciences, 1993 [6])

Прямі гепатотоксичні реакції	АЛТ	ЛФ	АЛТ/ЛФ	Лекарські засоби
Гепатоцелюлярні	>2	Норма	>5	Аміодарон, НПЗП, метотрексат, ізоніазид, омепразол, статины, лозартан, амоксицилін/клавуланова кислота
Холестатичні	Норма	>2	<2	Анаболічні стероїди, клопідогрел, оральні контрацептиви, еритроміцин, амоксицилін/клавуланова кислота
Змішані	<2	<2	2–5	Амітриптилін, азатіоприн, верапаміл, сульфаніламіди, фенобарбітал, каптоприл

Примітка: АЛТ — аланінамінотрасфераза, ЛФ — лужна фосфатаза

Цитолітичним ефектом володіють нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), протиаритмічні засоби, статини, цитостатики, антибактеріальні препарати (особливо слід виділити протитуберкульозні засоби). Холестатичний ефект чинять оральні контрацептиви, анаболічні стероїди, цефтриаксон, фібрати, протисудомні препарати, антидепресанти. Змішані варіанти прямих гепатотоксичних реакцій спостерігаються при застосуванні НПЗП, аспірину, нікотинової кислоти, аміносаліцилатів, сульфаніламідів, хінідину, алопуринолу, вальпроєвої кислоти і протипухлинних засобів [5].

Найчастішим діагностованим клінічним варіантом ЛУП є лікарський гепатит. Виділяють п’ять форм гепатиту, індукованого прийомом фармакологічних засобів [5]:

• лікарський гепатит з ізольованим підвищенням трансаміназ (протитуберкульозні препарати, метилдопа, аміодарон, статини);
• гострий гепатит з жовтяницею;
• псевдохірургічна форма гострого гепатиту: біль в животі, лихоманка, жовтяниця, збільшений жовчний міхур (цитостатики, антидепресанти, антиаритмічні препарати);
• важкі форми гострого гепатиту з печінковою недостатністю;
• хронічний медикаментозний гепатит.

Клінічна картина ЛУП неспецифічна: пацієнтів турбують загальна слабкість, зниження або відсутність апетиту, нудота, блювота, свербіж шкіри, діарея, субфебрилітет, рідше біль в животі, біль в суглобах і / або м’язах, висип, лімфаденопатія та ін. [19]. В даний час для діагностики ЛУП рекомендується користуватися таким практичним алгоритмом (табл. 2).

Необхідність точного етіологічного діагнозу пояснюється великим діапазоном взаємовиключних заходів при жовтяниці різного походження. Інтенсивне жовтяничне забарвлення шкіри і слизових оболонок є симптомом, що вимагає термінової госпіталізації хворого для з’ясування причини жовтяниці.

Таблиця 2. Практичний алгоритм розпізнавання і запобігання ЛУП (за V. J. Navarro et al. 2017 [24])

Крок 1. Не ігнорувати симптоми У разі використання лікарських препаратів не ігнорувати навіть незначні симптоми, які можуть навести на думку про можливу гепатотоксичність: нудота, анорексія, втома, нездужання і дискомфорт в правому квадранті живота, також свербіж і жовтяниця.

Крок 2. Ретельно вивчити анамнез Встановити детальний анамнез використання призначених і непризначених (продаються без рецепта) фіто- та інших лікарських препаратів із зазначенням часу початку прийому і використаної дози.

Крок 3. Скасувати прийом препарату, що нібито є причиною гепатотоксичності Припинити прийом препарату, який можливо спровокував реакцію гепатотоксичності, особливо у випадках виникнення клінічних симптомів або появи відхилень у функціональних тестах (наприклад, збільшення рівня білірубіну або зростання протромбінового часу).

Крок 4. Звернути увагу на таку закономірність Жовтяниця як прояв ЛУП свідчить про серйозне і потенційно фатальне ураження печінки, що вимагає негайної консультації фахівця в цій галузі.

Лікарсько індукований автоімунний гепатит зазвичай розвивається через 2-4 тижні лікування НПЗП, антитиреоїдними, протисудомними препаратами, хінідином. Прояви варіюють від помірно активного до високоактивного гострого гепатиту з жовтяницею, артритом, васкулітом, еозинофілією, гемолізом. Клінічним варіантом імуноалергійного ураження печінки є DRESS-синдром (Drug Reaction with Eosinophil and Systemic Symptoms), який проявляється лихоманкою, висипом, еозинофілією, наявністю атипових лейкоцитів, лімфоаденопатією і гепатитом. DRESS-синдром частіше розвивається при прийомі алопуринолу, протисудомних засобів, що містять в структурі молекули ароматичне кільце (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) [4].

Важливо проаналізувати анамнез і встановити зв’язок захворювання печінки з прийомом лікарського препарату. Для цього використовують критерії Roussel-Uclaf (RUCAM) (табл. 3).

Таблиця 3. Критерії Roussel-Uclaf (RUCAM) визначення зв’язку лікарського препарату / біологічно активної добавки з пошкодженням печінки

Показник	Бали
Час початку ЛУП (момент виявлення феномена або клінічного прояву)	0-2
Тривалість ЛУП	-2-3
Фактори ризику	0-2
Відповідь на повторне призначення лікарського засобу	-2-3
Виключення не пов’язаного з лікарським засобом ЛУП	-3-2
Вірогідність зв’язку ЛУП з лікарським засобом	0-2
Застосування інших препаратів	0-3
Час початку ЛУП і його тривалість варіюють, перебуваючи в залежності від характеру внутрішньопечінкового ураження: гепатоцелюлярне vs холестатичне/змішане. В останньому випадку строки збільшуються. Діапазон результуючої суми від -8 до 14. Кінцевий результат роподіляється на 5 категорій, що описують вірогідність зв’язку лікарського засобу з ураженням печінки: зв’язок високовірогідний (>8 балів); зв’язок вірогідний (6-8 балів); зв’язок можливий (3-5); зв’язок маловірогідний (1-2); зв’язок виключається (<0).

Біохімічні критерії діагностики ЛУП (рівень доказовості 2b) [19]:

• АЛТ ≥5 норм (верхньої межі норми);
• АЛТ ≥5 норм при одночасному підвищенні рівня білірубіну ≥2 верхніх меж норми;
• ЛФ ≥2 норм (особливо при паралельному зростанні концентрації гамма-глутамілтранспептидази і відсутності патології кісток, здатної спровокувати підвищення ЛФ).

При наявності супутнього захворювання печінки, яке може супроводжуватися зміною біохімічних показників, верхню межу норми замінюють середнім значенням показника до початку прийому препарату, що викликав ЛУП. Від цього рівня і визначають ступінь приросту АЛТ, ЛФ, білірубіну. Виняток становлять ураження печінки, пов’язані з метотрексатом (фіброз і вузлова гіперрегенераторна гіперплазія).

Гістологічні зміни печінки при ЛУП різноманітні і залежать від клініко-морфологічного варіанту ЛУП [15].

Основні принципи лікування ЛУП представлені в табл. 4.

Таблиця 4. Основні принципи лікування ЛУП (за В. Т. Івашкіним зі співавт., 2016 [6]).

Основні принципи терапії	Коментарі
Скасування призначення лікарського препарата, який викликав ураження печінки	Як правило, веде до зникнення клінічних симптомів, нормалізації біохімічних показників крові і до відновлення морфологічної структури печінки
Застосування антидотів	Можливо тільки в деяких випадках: наприклад, антидотом парацетамолу є N-ацетилцистеїн, а при отруєнні блідою поганкою використовується силімарин або пеніцилін
Призначення глюкокортикостероїдів	Обґрунтовано при реакціях гіперчутливості
Профілактика виснаження глутатіону	Адеметіонін
Діє на цитохром Р450, мітохондріальну дисфункцію, цитокіни (TNF-α)	УДХК, силімарин, гліцирризинова кислота
Трансплантація печінки	В тяжких випадках при прогресивній печінковій недостатності

Принципово важливою є відміна препарату, що викликав ЛУП. Можливі виключення при наступних умовах:

• препарат життєво необхідний і немає можливості його замінити;
• підвищення трансаміназ ≤3 норм;
• при динамічному спостереженні не відбувається подальшого підвищення трансаміназ;
• відсутність клінічних проявів ЛУП;
• відсутність вагітності (при вагітності відміна препарату обов’язкова).

Застосування антидотів можливе рідко (табл. 4).

Дієта включає рекомендації щодо здорового помірного харчування з вмістом білка не менше 60-100 г / добу. Тільки при печінковій недостатності розглядається питання про обмеження білка.

Глюкокортикоїди показані всім пацієнтам з імуноопосередкованих ЛУП, а також при середніх і важких ЛУП будь-якого патогенезу. Слід враховувати наявність цукрового діабету, супутньої інфекції, шлунково-кишкової кровотечі. При наявності цих станів в кожному конкретному випадку необхідно ретельно аналізувати співвідношення користі і ризику призначення глюкокортикостероїдів. При відсутності протипоказань кортикостероїди вводять спочатку парентерально впродовж декількох днів, потім призначають пероральний прийом.

Патогенетично обґрунтованим є також призначення гепатопротекторів (урсодезоксихолева кислота (УДХК), силімарин, адеметіонін, L-орнітин-L-аспартат, есенціальні фосфоліпіди), інфузійної терапії, тіопоетинів, пентоксифіліну, вітамінів [5].

Застосування адеметіоніну патогенетично обґрунтовано як засіб, що підвищує синтез і запаси глутатіону в печінці, він показаний при ЛУП, пов’язаних з дією токсичних метаболітів лікарського засобу, при дефіциті глутатіону і необхідності продовження прийому препарату, що викликав ЛУП.

Доказових досліджень, які підтверджують ефективність адеметіоніну при ЛУП, не проведено. Доцільність призначення цього препарату при ЛУП, що супроводжується цитолізом і холестазом, визначається досвідом окремих клінік і фахівців. Пероральна форма адеметіоніну має низьку біодоступність, тому при прийнятті рішення про призначення даного лікарського засобу слід припускати тільки його парентеральне введення в дозі ≥800 мг / добу з метою досягнення насиченої концентрації в тканинах з подальшим переходом на пероральний прийом в дозі 1600 мг / добу. На наш погляд, перспективною є сублінгвальна форма адеметіоніну, але її ефективність і безпека, в т. ч. при ЛУП, вимагає подальших досліджень. Силімарин / силібінін має доказову базу щодо лікування ЛУП. Оригінальний силібінін високоефективний при жировій дистрофії печінки неалкогольної етіології, індукованої впливом гепатотоксичних лікарських засобів. Встановлено, що активність глутамат-піруваттрансамінази у хворих на жирову дистрофію печінки або лікарський гепатит, які отримували силібінін, нормалізувалася впродовж 7 днів, тоді як у пацієнтів, що приймали плацебо, подібний результат досягався лише на 23-й день. Глутамат-оксалаттрансаміназа нормалізувалася, відповідно, на 10-й і 14-й дні [10]. Значна ефективність оригінального силібініну (Легалону ®) при лікарських гепатитах, в т. ч. пов’язаних з прийомом психотропних препаратів, показана у відкритому контрольованому дослідженні [29], а також в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельними групами [26].

Призначення L-орнітин-L-аспартату показано при печінковій недостатності, енцефалопатії [20]. Есенціальні фосфоліпіди не мають достатньої доказової бази при ЛУП (думка експертів). Можливий механізм їх дії заснований на стабілізації мембран і непрямому впливі на активність цитолітичного синдрому. У країнах колишнього СРСР есенціальні фосфоліпіди застосовуються часто, хоча в Європейському Союзі і США вони не використовуються в клінічній практиці, оскільки рандомізовані плацебо-контрольовані клінічні дослідження, зокрема Veterans Aff airs Cooperative Study, яке було проведено в 2003 році і включало 789 хворих на гепатити алкогольної і змішаної (алкогольно-вірусної) етіології, не виявило ніяких позитивних впливів даних препаратів на функцію печінки в порівнянні з плацебо [23]. Більш того, було встановлено, що при гострих і хронічних вірусних гепатитах вони протипоказані, оскільки можуть сприяти посиленню холестатичного синдрому і збільшенню цитолізу [7]. На наш погляд, препарати есенціальних фосфоліпідів можуть призначатися при стеатозі печінки, неактивному стеатогепатиті, які розвинулися внаслідок токсичного ураження печінки.

Універсальним гепатопротектором при ЛУП, який показаний при будь-якому варіанті патогенетичного розвитку розглянутого стану, є УДХК (табл. 5).

Таблиця 5. Диференційована терапія ЛУП в залежності від переважаючого механізму розвитку (за Е. Ю. Єрьоміною, 2012 [5]).

Переважний механізм ЛУП	Глюкокортикостероїди	УДХК	Силібінін	Адеметіонін	Фосфоліпіди	Пентоксифілін
Прямий цитолітичний	+	+	±	–	±	+
Прямий холестатичний	–	+	–	±	–	–
Прямий змішаний	±	+	±	±	±	±
Токсична дія метаболітів лікарських засобів	–	+	±	+	+	–
Ідіосинкразія	+	+	±	–	–	±
Імуноалергійне ЛУП	+	+	–	–	–	+

Виділена понад сто років тому УДХК стала застосовуватися в практичній медицині з середини 70-х років минулого століття після опису її здатності десатурації жовчі і розчинення холестеринових каменів. У міру накопичення клінічного досвіду доведені інші позитивні ефекти УДХК на внутрішньопечінкову циркуляцію жовчі, метаболізм гепатоцитів і слизову оболонку верхньої половини травного тракту, що значно розширило показання до її застосування (табл. 6).

Таблиця 6. Механізми дії УДХК (за І. Н. Григор’євою, 2012 [3]).

Літолітичний ефект: зниження літогенності жовчі внаслідок формування рідких кристалів з молекулами холестерину, попередження утворення і розчинення холестеринових каменів.

Антихолестатичний ефект: пригнічення секреції токсичних жовчних кислот в жовч за рахунок конкурентного захоплення рецепторами в клубовій кишці; стимуляція екзоцитозу в гепатоцитах шляхом активації Са2+ залежної α-протеїнкінази, що викликає зменшення концентрації гідрофобних жовчних кислот.

Холеретичний ефект: індукція бікарбонатного холерезу, що підсилює виведення гідрофобних жовчних кислот у кишковик; витіснення пулу токсичних гідрофобних жовчних кислот за рахунок конкурентного захоплення рецепторами в клубової кишці; стимуляція екзоцитозу в гепатоцитах шляхом активації кальцій-залежної α-протеїнкінази (приводить до зменшення концентрації гідрофобних жовчних кислот).

Цитопротективний ефект: вбудовування УДХК в фосфоліпідний шар клітинної мембрани з її стабілізацією і підвищенням стійкості до пошкоджувальних факторів.

Диференційований вплив на регенерацію гепатоцитів: стимуляція мітозу і регенерації гепатоцитів після резекції печінки у експериментальних тварин; гальмування проліферації клітин гепатоми у людини.

Модуляція апоптозу: зниження концентрації Са2+ в клітинах, що запобігає виходу цитохрому С з мітохондрій, в свою чергу, блокуючого активацію каспаз і апоптоз холангіоцитів; гальмування апоптозу гепатоцитів при холестатичних захворюваннях печінки; антиапоптотичний ефект УДХК не обмежується тільки печінкою, але має місце і в центральній нервовій системі (ЦНС); в слизовій товстої кишки УДХК впливає на апоптоз протилежно – стимулює його.

Імуномодулюючий ефект: зменшення експресії молекул HLA 1-го класу на гепатоцитах і HLA 2-го класу на холангіоцитах, що знижує їх автоімунність; зниження продукції прозапальних цитокінів (інтерлейкінів 1, 6, γ-інтерферону).

Протизапальний ефект: зниження початково підвищеного рівня еозинофілів і вмісту простагландину Е2 в крові у пацієнтів з первинним біліарним цирозом; зменшення активності фосфоліпази А2 в крові хворих із ЖКХ; гальмування вивільнення запальних медіаторів зі стовбурових клітин при запальних захворюваннях кишковика.

Антитоксичний ефект щодо ЦНС і печінки: гальмування індукованого гіпербілірубінемією апоптозу астроцитів (в експериментах на тваринах); мобілізація транспортних систем нейронів ЦНС, відповідальних за елімінацію з неї токсичних жовчних кислот; нейропротекторну дію; індукція CYP3A4 в печінці.

Гіпохолестеринемічний ефект: зниження всмоктування холестерину в кишковику, синтезу холестерину в печінці і екскреції холестерину в жовч.

Протипухлинний ефект: запобігання специфічних для раку товстої кишки клітинних (Ras) мутацій; блокування активації «диких» типів Ras; придушення експресії на ракових клітинах циклооксигенази-2; стимуляція апоптозу в слизовій товстої кишки.

В даний час УДХК використовується при жовчнокам’яній хворобі (ЖКХ), холестатичних захворюваннях печінки, вірусних, алкогольних, лікарських гепатитах, неалкогольному стеатогепатиті, холестерозі жовчного міхура, рефлюкс-гастритах і інших станах. У печінці з холестерину синтезуються первинні жовчні кислоти: холева і хенодезоксихолева кислоти (ХДХК). З них у кишковику в результаті реакцій декон’югації і дегідроксилювання під впливом кишкової флори утворюються деоксихолева і літохолева кислоти (вторинні жовчні кислоти). УДХК – третинна гідрофільна жовчна кислота, яка утворюється із ХДХК. УДХК становить не більше 5% від загального пулу жовчних кислот, що містяться в жовчі. Гідрофобні властивості жовчних кислот і пов’язана з ними токсичність наростають в наступному порядку: холева кислота → УДХК → хенодеоксихолева кислота → деоксихолева кислота → літохолева кислота. Такий зв’язок гідрофобності і токсичності жовчних кислот обумовлений ​​тим, що гідрофобні кислоти ліпофільні. Ця властивість дозволяє їм проникати в ліпідні шари, в тому числі в клітинні мембрани і мембрани мітохондрій, провокуючи порушення їх функції і загибель [3]. Більш висока полярність УДХК корелює з меншою тенденцією до утворення міцел, чим і пояснюють відсутність токсичності цієї кислоти. При призначенні в дозі 13-15 мг / кг / добу УДХК заміщає токсичні жовчні кислоти і становить близько половини пулу жовчних кислот в жовчі. Особливе значення при лікуванні ЛУП має не тільки антитоксичний, але і антиоксидантний ефект УДХК. У численних експериментальних дослідженнях встановлено, що УДХК здатна пов’язувати супероксид-аніон і гідроксильний радикал – найактивніші форми гідроксильних радикалів, тобто є антиоксидантом прямої дії. УДХК також сприяє підвищенню концентрації в клітинах глутатіону, що є компонентом внутрішньоклітинної антиоксидантної системи. Крім того, УДХК пригнічує активність мітохондріальних оксидазних ферментів, відповідальних за продукцію супероксид-аніону. Таким чином, УДХК гальмує перекисне окислення ліпідів і зменшує окислювальний стрес, тобто відновлює баланс окиснювачів і антиоксидантів в цитоплазмі гепатоцитів [15]. При хронічних ЛУП важливим є антифібротичний ефект УДХК. Він залежить від його дози і обумовлений зменшенням кількості рецепторів до трансформуючого фактора росту-β1 (TGF-β1), причому за рахунок зниження їх синтезу. На тлі прийому УДХК зареєстровано зниження вмісту матричної РНК, що визначає синтез цього рецептора в зірчастих клітинах. Як відомо, TGF-β1 вивільняється пошкодженими гепатоцитами і є основним активатором зірчастих клітин – ключових клітин в процесі фіброгенезу. Їх активація здійснюється шляхом зв’язування TGF-β1 рецепторами, що знаходяться на поверхні зірчастих клітин. Крім того, під дією УДХК посилюється синтез і наростає концентрація в цитоплазмі внутрішньоклітинних кіназ – інгібіторів процесу активації клітин. Все це призводить до істотного уповільнення процесу фіброгенезу в печінці [15]. Різноманітні механізми дії УДХК дозволяють використовувати її при всіх формах ЛУП, особливо при тих, що перебігають з холестазом.

Ефективність УДХК при ЛУП продемонстрована в ряді доказових досліджень. Призначення препарату хворим на цукровий діабет, які отримували флуклоксацилін з приводу інфікованих виразок діабетичної стопи, сприяло нормалізації рівня білірубіну сироватки крові на 16-21-й день [27]. Показана ефективність УДХК при холестазі, пов’язаному з прийомом аміодарону [28]. За допомогою УДХК вдається досягти розрішення холестазу, викликаного фенотіазином / прохлорперазином [25], імунодепресантами, призначеними після трансплантації серця [22], анаболічними стероїдами [21].

УДХК може застосовуватися для профілактики ЛУП при призначенні гепатотоксичних препаратів, зокрема метотрексату.

Показано, що УДХК запобігає некрозу гепатоцитів і запаленню [30].

Для дезінтоксикації проводять інфузії 5%-ного розчину глюкози, розчинів Рінгера, Рінгера-лактату, гідролізату крохмалю, бурштинової кислоти, L-орнітин-L-аспартату, 5-10% -ного альбуміну (володіє високою зв’язувальною здатністю) й ін. У важких випадках показаним є плазмаферез.

При оцінці прогнозу для життя використовують правило «Hy’s Law»: поєднання вираженого гепатоцелюлярного ураження (АЛТ> 3 норм) і жовтяниці (білірубін> 3 норм) асоційоване з поганим прогнозом – летальність > 10% [6]. Гостра печінкова недостатність при ЛУП частіше розвивається у жінок. При фульмінантній печінковій недостатності внаслідок ЛУП летальність досягає 30-50%.

У загальній популяції у осіб, що приймають лікарські препарати, летальність або потреба в трансплантації печінки при підвищенні рівня АЛТ і білірубіну ≥2 норм за умови відсутності обструкції становить 2,4-14,3% залежно від лікарського препарату [5].

На закінчення наводимо висловлювання видатного терапевта і клінічного фармаколога Б.Є. Вотчала: «Гаслом клінічної фармакології має бути «Менше ліків – лише найнеобхідніші», а не «Щоб іще дати хворому?» … Лікувати треба тоді, коли не можна не лікувати» [8].

Література

1. Бабак О. Я. Лекарственно-индуцированные поражения печени: особенности выявления, постановки диагноза и ведения пациентов. Здоров’я України. 2012. № 2. С. 32–35.
2. Бабак О. Я., Колесникова Е. В. Цирроз печени и его осложнения. Киев: Здоровье Украины, 2011. 576 с.
3. Григорьева И. Н. Урсодезоксихолевая кислота во внутренней медицине. Москва: Медпрактика-М, 2012. 152 с.
4. Джоши Д., Кин Д., Бринд Э. Наглядная гепатология. Пер. с англ. Ю.О. Шульпековой под ред. Ч. С. Павлова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 168 с.
5. Еремина Е. Ю. Лекарственные поражения печени. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2012. №1. С. 16–23.
6. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Жаркова М. С. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии. Москва: Медпресс-информ, 2016. 176 с.
7. Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие для врачей. Москва: Форте Принт, 2012. 36 с.
8. Мудрые мысли о медицине и врачевании. Автор композиции Я. С. Циммерман. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 256 с.
9. Полунина Т. Е., Маев И. В., Полунина Е. В. Гепатология для практического врача. Москва: Авторская Академия, 2009. 354 с.
10. Скакун Н. П., Шманько В. В., Охримович Л. М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. 272 с.
11. Скрипник І. М., Мельник Т. В., Потяженко М. М. Клінічна гепатологія: навч. посібн. Полтава: Дивосвіт, 2007. 424 с.
12. Скрыпник И. Н. Проблема гепатотоксичности антибактериальных препаратов с точки зрения современной медицины. Здоров’я України. 2009. № 7. С. 36–37.
13. Ушкалова Е. А., Коровякова Э. А. Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств. Леч. врач. 2012. № 2. С. 84–88.
14. Фролов В. М., Романюк Б. П., Петруня А. М. Токсические и медикаментозные поражения печени и их лечение. Луганск: Изд-во ЛГМУ, 1994. 106 с.
15. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей. Москва: Форте Принт, 2012. 40 с.
16. Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Болезни печени по Шиффу. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания. Пер. с англ. под ред. Н. А. Мухина, Д. Т. Абдурахмановой, Э. З. Бурневича. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 480 с.
17. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases. Biol. 1999. Vol. 47. P. 928–937.
18. Denk H. Drug-induced liver injury. Dtsch. Ges. Pathol. 2002. Vol. 86. P. 120–125.
19. Dooley J. S., Lok A. S. F., Burroughs A. K., Heathcote E. J. Sherlock’s Diseases of the liver and biliary system. 12th ed. New Delhi: WILEY-BLACKWELL, 2011. 771 p.
20. Grüngreiff K., Lambert-Baumann J. Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat-Granulat bei chronischen Lebererkrankungen. Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung bei 1167 Patienten. Welt. 2001. Vol. 52. P. 219−226.
21. Habscheid W., Abele U., Dahm H. H. Severe cholestasis with kidney failure from anabolic steroids in a body builder. Med. Wochenschr. 1999. Vol. 124, No 36. P. 1029–1032.
22. Kallinowski B., Theilmann L., Zimmermann R. Effective treatment of cyclosporine-induced cholestasis in heart-transplanted patients treated with ursodeoxycholic acid. Transplantation. 1991. Vol. 51, No 5. P. 1128–1129.
23. Lieber C. S., Weiss D. G., Groszmann R. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 27, No 11. P. 1765–1772.
24. Navarro V. J., Khan I., Björnsson E. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology. 2017. Vol. 65, No 1. P. 363–373.
25. O’Brien C. B., Shields D. S., Saul S. H., Reddy K. R. Drug-induced vanishing bile duct syndrome: response to ursodiol. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91, No 7. P. 1456–1457.
26. Palasciano G., Portincasa P., Palmieri V. The effect of silymarin on plasma levels of malon-dialdehyde in patients receiving long-term treatment with psychotropic drugs. Current Therapeutic Research. 1994. Vol. 55, No 5. P. 537–545.
27. Piotrowicz A., Polkey M., Wilkinson M. Ursodeoxycholic acid for the treatment of flucloxacillin-associated cholestasis. Hepatol. 1995. Vol. 22, No 1. P. 119–120.
28. Reshef R., Cohen I., Shiller M. Does ursodeoxycholic acid have a place in the treatment of amiodarone-induced cholestasis? Clin. Gastroenterol. 1994. Vol. 18, No 2. P. 177–178.
29. Saba P., Galeon F., Salvadorini F. Therapeutic action of silymarin on chronic hepatopathies caused by psychopharmaceuticals. Med. Ital. 1976. No 135. P. 236–251.
30. Uraz S., Tahan V., Aygun C. Role of ursodeoxycholic acid in prevention of methotrexateinduced liver toxicity. Dig. Dis. Sci. 2008. Vol. 53, No 4. P. 1071–1077.

Завантажити статтю у форматі PDF (Ru)