Комбінована терапія Медотиліном та Елфунатом у профілактиці й лікуванні психоневрологічних ускладнень після операцій на відкритому серці

Гітальчук О.А., Калужа Арчил
Регіональний центр кардіохірургії Одеської обласної лікарні, м. Одеса, Україна


Резюме. При проведенні операцій на відкритому серці в післяопераційному періоді нерідко виникають психоневрологічні ускладнення: інсульт — у 4,8 % випадків, дифузна енцефалопатія — у 12 %, зміни поведінки — у 5–40 %, когнітивні порушення — у 12–79 %, психічні розлади — у 13–64 %. Причинами їх розвитку є дефіцит ацетилхоліну з подальшою дисфункцією холінергічної системи й оксидативний стрес, що виникають унаслідок гіпоксії, гіпоперфузії і системної запальної реакції. У зв’язку з цим перспективним напрямком профілактики й лікування психоневрологічних ускладнень вважається призначення препаратів, що відновлюють синтез ацетилхоліну, — холіну альфосцерату (Медотилін), і препаратів, що пригнічують оксидативний стрес, — мексидолу (Елфунат). У дослідженні, проведеному на базі регіонального кардіохірургічного центру Одеської обласної лікарні, було продемонстровано, що комплексне застосування Медотиліну й Елфунату дозволяє зменшити частоту психоневрологічних ускладнень, а також скоротити тривалість лікування в стаціонарі.


На сьогодні основними причинами оперативних втручань на відкритому серці є ішемічна хвороба серця (ІХС) і пов’язані з нею ускладнення, ураження коронарних артерій, клапанні й уроджені пороки серця, гострі й хронічні аневризми грудної аорти [1, 2]. Кар- діохірургічні методики операцій на відкритому серці за останні десятиліття значно вдосконалилися й стали безпечнішими. З одного боку, це дозволило знизити кількість тяжких ускладнень і смертність пацієнтів у післяопераційному періоді, з іншого — стало при- чиною збільшення віку хворих, які направляються на операції. При цьому вік і пов’язана з ним соматична обтяженість є головними факторами ризику післяопе- раційних ускладнень — серцевої і дихальної недостатності, порушень ритму серця, медіастиніту й психонев- рологічної дисфункції [3, 5].

Так, згідно з результатами мультицентрового до- слідження M.F. Newman et al. [4], ефект хірургічної ре- васкуляризації міокарда в пацієнтів з ішемічною хво- робою серця є більш вираженим у групі літніх хворих порівняно з пацієнтами відносно молодого віку. Однак саме в літній віковій групі помітно частіше розвива- ються психоневрологічні ускладнення, найбільш гріз- ними з яких є інсульт, стійка дифузна енцефалопатія і післяопераційний делірій. Крім того, більшість до- слідників відзначають високу поширеність порушення когнітивних функцій, від якого страждають пам’ять, увага, пізнавальні й розумові здібності, що призводить до зниження якості життя хворого і його соціальної адаптації в післяопераційному періоді [7, 8]. За даними низки авторів, інсульт зустрічається в 4,8 % випадків, дифузна енцефалопатія — у 12 %, зміни поведінки — у 5–40 %, когнітивні порушення — у 12–79 %, психічні розлади — у 13–64 % [2, 6].

З огляду на значну поширеність психоневрологіч- ної дисфункції, а також доведену її роль у розвитку холінергічної недостатності й оксидативного стре- су, важливе місце в профілактиці й лікуванні даних ускладнень відводиться патогенетично обґрунтованій терапії, спрямованій на відновлення синтезу ацетилхо- ліну й пригнічення оксидативного стресу [9].

Класифікація психоневрологічних ускладнень після операцій на серці

У рекомендаціях Американської кардіологічної асоціації (АНА), Американської колегії кардіологів (АСС), Американської асоціації інсульту (ASA) [12] психоневрологічні ускладнення при кардіохірургічних втручаннях запропоновано розподіляти на 2 типи. До першого типу відносять інсульти, транзиторні ішемічні атаки й фатальні церебральні порушення, до другого — сплутаність свідомості, збудження, дезорієнтацію або судомні напади без ознак локального пошкодження головного мозку, а також дифузні пошкодження го- ловного мозку, що супроводжуються короткочасною дезорієнтацією або оборотним зниженням інтелекту й пам’яті, часто вимагають спеціальних методів діа- гностики. Останні також об’єднують під назвою «піс- ляопераційна когнітивна дисфункція» (ПОКД). Вони супроводжуються порушенням інтелектуальних і пси- хічних функцій, таких як швидкість розуміння й об- робки нової інформації, увага, здатність до навчання, стабільність настрою, циркадні ритми. Також при да- ному виді психоневрологічних ускладнень відзначають погіршення пізнавальної функції, зміни психомотор- ної діяльності, порушення сну, розвиток особистісних, тривожних і афективних розладів, депресії [2].

Інші автори [13] пропонують виділяти 3 типи не- врологічних ускладнень: інсульт, енцефалопатію, у тому числі делірій (клінічний синдром, що розвинувся гостро, який характеризується зміною рівня свідомос- ті, зниженням уваги або дезорганізацією мислення), і ПОКД. Такий варіант поділу психоневрологічних ускладнень є найбільш інформативним, він як врахо- вує патоморфологічну й патофізіологічну структуру ураження головного мозку, наявність порушення сві- домості, так і відображає тяжкість даного ураження [14].

Крім того, варіантом класифікації психоневро- логічних ускладнень у післяопераційному періоді є їх поділ на минущі, що відзначалися в 88,3 % випадків, і неминущі — в 11,7 % [29].

Причини й механізми розвитку психоневрологічних ускладнень у післяопераційному періоді

Однією з провідних причин розвитку психонев- рологічних ускладнень у післяопераційному періоді є дефіцит ацетилхоліну з подальшою дисфункцією холі- нергічної системи [10]. До патогенетичних механізмів, що можуть призводити до розвитку цих ускладнень, відносять: запальну відповідь організму на хірургіч- ну травму з подальшим розвитком нейрозапалення [24, 25], порушення цілісності гематоенцефалічного бар’єра з подальшим нейрональним ушкодженням [26], порушення церебральної авторегуляції, зниження доставки кисню [22, 23], що передують нейродегенера- тивним захворюванням [11].

Холінергічний механізм у центральній нервовій системі представлений в основному базальним ядром Мейнерта, імпульси від якого проєктуються на нову кору, і ядром перегородки, що впливає на гіпокамп. Їх активація забезпечує такі важливі функції, як пам’ять, увага, неспання й обробка сенсорної інформації [10]. Мускаринові (М) рецептори в центральній нервовій системі, що більш поширені й відіграють більшу роль порівняно з нікотиновими (Н) рецепторами, в основно- му представлені постсинаптичними М -рецепторами.

Антагоністична дія на ці рецептори токсинів і деяких препаратів з антихолінергічною активністю призводить до появи таких симптомів, як галюцинації і зміна сві- домості [11]. У систематичному огляді C. Fox і співавт. [11] констатують, що в літніх пацієнтів, які приймали антихолінергічні препарати до операції, у післяопера- ційному періоді значно частіше розвивалися когнітивні порушення й делірій.

У літературі [16, 17] є опис так званого централь- ного антихолінергічного синдрому — специфічного ускладнення загальної анестезії, що проявляється по- рушеннями пробудження у формі його уповільнення, різкого психомоторного збудження або вираженого м’язового тремтіння, в основі патогенезу якого лежить гострий дефіцит центральної холінергічної активності. Антихолінергічні препарати, що використовуються в анестезіології та інтенсивній терапії, здебільшого ви- являють виборчий антагонізм відносно мускаринових рецепторів (атропін, скополамін), проте деякі мають змішаний механізм дії (антигістамінні препарати, ней- ролептики, трициклічні антидепресанти), у той час як інші знижують секрецію ацетилхоліну (опіати, бензо- діазепіни, клонідин).

Відновлення психічного статусу в пацієнтів з після- операційним делірієм після внутрішньовенного вве- дення інгібітору ацетилхолінестерази, ферменту, що розщеплює ацетилхолін у синаптичній щілині, дово- дить важливу роль холінергічної недостатності в розви- тку психоневрологічних ускладнень. Пригнічення його активності призводить до підвищення концентрації ацетилхоліну, конкурентного зв’язування останнього з М -постсинаптичними рецепторами й відновлення холінергічної активності [18].

Крім того, відзначається реакція холінергічної сис- теми на травму, пов’язану з оперативним втручанням [24]. Протизапальні медіатори активують аферентні волокна n. vagus, сигнали по яких ідуть до дорсальних моторних ядер, а потім через еферентні шляхи блука- ючого нерва стимулюють викид ацетилхоліну. Остан- ній, взаємодіючи з нікотиновими α-7-рецепторами на макрофагах та інших запальних клітинах, призводить до пригнічення активності білка NF-κB (nuclear factor kappa B) [27] — сигнального білка, що бере участь у ре- гуляції запальної реакції, індукції апоптозу й клітинної проліферації. При активації NF-κB переміщується з цитоплазми в ядро, викликаючи експресію генів син- тезу низки ефекторів запалення, таких як фактор не- крозу пухлини альфа (TNF-α), інтерлейкінів (IL-1β, IL-6 і IL-18), індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) і циклооксигенази 2-го типу (СОХ-2) [28]. Від- повідно його пригнічення зменшує секрецію цих про- запальних цитокінів [27, 28]. Також встановлено, що вплив ацетилхоліну на макрофаги зменшує їх здатність до проникнення в гіпокамп, що перешкоджає розви- тку нейрозапалення [28]. Це так званий холінергічний протизапальний шлях.

Універсальними факторами, що запускають пато- логічні процеси при операціях на відкритому серці, є зниження доставки кисню до головного мозку й гіпо- перфузія, що призводять до ішемічного пошкодження головного мозку й розвитку післяопераційних психо- неврологічних ускладнень [22, 23, 30].

Гіпоксія та ішемія тканин супроводжуються акти- вацією перекисного окиснення ліпідів. Як відомо, до складу клітинних мембран входить велика кількість фосфоліпідів. При появі в мембрані вільних радикалів (ВР) імовірність їх взаємодії з жирною кислотою на- ростає зі збільшенням числа кратних зв’язків. Оскіль- ки ненасичені жирні кислоти забезпечують мембранам велику рухливість, то їх зміни в результаті процесів перекисного окиснення ліпідів призводять до збіль- шення в’язкості мембран і часткової втрати бар’єрних функцій.

Найбільш чутливий до гіперпродукції ВР і так зва- ного оксидативного стресу головний мозок. Оксида- тивний стрес, що призводить до гіперпродукції ВР і деструкції мембран, пов’язаної з активацією фосфолі- пазного гідролізу, відіграє в патогенетичних механізмах ішемії мозку особливо значущу роль. У цих випадках основним фактором, що ушкоджує мітохондріальні, плазматичні й мікросомальні мембрани, є високоак- тивний гідроксильний радикал ОН. Підвищена про- дукція ВР, що ініціюється при ішемії мозку арахідо- нової кислотою, є однією з причин тривалого спазму судин і зриву церебральної авторегуляції, а також прогресування постішемічного набряку й набухання за рахунок дезінтеграції нейронів і пошкодження мембранних насосів. У процесі ішемії внаслідок енергодефіциту знижується активність ферментів антиоксидантного захисту: супероксиддисмутази, каталази й глутатіонпероксидази. Одночасно зменшується кількість практично всіх водо- і жиророзчинних антиоксидантів.

Отже, з огляду на механізм розвитку психоневроло- гічних ускладнень при операціях на відкритому серці, обов’язковим напрямком їх профілактики й лікуван- ня є застосування препаратів, що відновлюють синтез нейромедіатора ацетилхоліну (холіну альфосцерат), і препаратів, що дають антиоксидантний і антигіпоксантний ефекти, здатні зменшувати глутаматну ексайтотоксичність (мексидол). На українському фармацевтичному ринку вони представлені Медотиліном і Елфунатом (World Medicine), що довели свою ефективність і безпеку в численних клінічних дослідженнях.

Холіну альфосцерат (Медотилін) — доведена ефективність і безпека нейропротекції в умовах операцій на відкритому серці

Холіну альфосцерат (Медотилін) належить до гру- пи нейропротективних лікарських засобів, що чинять центральну холіноміметичну дію. Потрапляючи в ор- ганізм, холіну альфосцерат розщеплюється на метабо- лічно захищений холін і гліцерофосфат. Завдяки швид- кому підвищенню концентрації в плазмі й електричній нейтральності холін, що вивільняється при розпаді холіну альфосцерату, проникає через гематоенцефа- лічний бар’єр і служить донором для синтезу нейро- трансмітера ацетилхоліну в пресинаптичних мембра- нах холінергічних нейронів. Холіну альфосцерат також чинить дозозалежну стимулюючу дію на виділення ацетилхоліну з пресинаптичної щілини, демонструючи фармакологічний ефект центрального холіноміметика. У результаті відбувається посилення холінергічної ак- тивності за рахунок збільшення синтезу ацетилхоліну і його вивільнення. Холіноміметична активність холіну альфосцерату в людини підтверджена його стимулюю- чим впливом на секрецію гормону росту [31].

Крім того, у процесі метаболізму холіну альфосце- рату вивільняється гліцерофосфат, попередник фосфа- тидилхоліну — основного компонента нейрональних мембран. Гліцерофосфат активізує синтез фосфолі- підів мембрани нейронів і тим самим підвищує пластичність мембран і функцію рецепторного апарату. На моделі щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією показана здатність холіну альфосцерату уповільнювати розвиток астрогліозу й перешкоджати руйнуванню фосфорильованих нейрофіламентів, запобігаючи та- ким чином загибелі нейронів [32].
Холіну альфосцерат є безпосереднім учасником процесів передачі нервових імпульсів у холінергічних нейронах головного мозку, він прискорює відновлення тканини головного мозку й посилює метаболізм цен- тральної нервової системи [31]. Клінічно — відновлює свідомість, справляючи пробуджуючий ефект, покра- щує когнітивні, емоційні й поведінкові функції.

При цьому його застосування не супроводжується розвитком характерних для даної групи лікарських за- собів побічних ефектів, що свідчить про високий про- філь безпеки препарату. Зокрема, він не зв’язується з ацетилхоліновими рецепторами, не впливає на актив- ність холінестерази, не втручається в механізми цере- бральної авторегуляції [32].
Висока клінічна ефективність і добра переноси- мість холіну альфосцерату були показані при гострих і хронічних порушеннях мозкового кровообігу, нейро- дегенеративних захворюваннях, черепно-мозкових травмах, а також при кардіохірургічних втручаннях, у тому числі на відкритому серці. У великому досліджен- ні S.G. Barbagallo et al. [35] були подані результати спо- стереження за 2058 пацієнтами з гострим порушенням мозкового кровообігу (інсультом або транзиторною ішемічною атакою). Було показано, що застосування холіну альфосцерату сприяє більш швидкому регре- су неврологічного дефіциту, вірогідному зменшенню функціонального обмеження повсякденної діяльності й покращанню когнітивних функцій.

L. Parnetti et al. проаналізували результати 13 клініч- них досліджень холіну альфосцерату, у тому числі з ви- користанням подвійного сліпого методу, у яких брали участь у цілому 1570 пацієнтів з хворобою Альцгеймера або судинною деменцією [33]. На тлі лікування у хво- рих вірогідно покращилися стан когнітивних функцій (пам’яті, уваги) і емоційний стан (зниження дратівли- вості й емоційної лабільності), зменшилася вираже- ність загальної слабкості й запаморочення. Досліджу- ваний препарат був безпечний і добре переносився літніми пацієнтами.

У відкритому дослідженні за участю 116 хворих із черепно-мозковою травмою встановлено, що холіну альфосцерат зменшує вираженість клінічних симптомів, послаблює прояви неврологічного дефіциту (в го- строму періоді), покращує мнестичні функції, справ- ляє позитивний вплив на кровотік у середній мозковій артерії [34].
У дослідженні М.М. Одинак [36] за участю 49 па- цієнтів віком від 42 до 82 років, яким проводились оперативні втручання на серці, було показано, що ступінь приросту ВВ фракції креатинкінази в групі хворих, які отримують холіну альфосцерат, вірогідно нижче — 20 % проти 46 % у контрольній групі. При аналізі виникнення післяопераційних психоневроло- гічних ускладнень виявлено, що в групі досліджува- ного препарату не було зафіксовано жодного випадку ішемічного інсульту, а кількість випадків післяопера- ційних енцефалопатій становила лише 4,6 %, тоді як у групі контролю ці показники становили 2,3 і 9,4 % відповідно.

Це дозволило авторам дослідження зробити висно- вок, що холіну альфосцерат істотно знижує несприят- ливі наслідки інтраопераційної гіпоксії щодо мозкової тканини, що проявляється зменшенням числа усклад- нень з боку центральної нервової системи.

Мексидол (Елфунат) — ефективна антиоксидантна й антигіпоксантна дія в умовах операцій на відкритому серці

Мексидол (оксиметилетилпіридину сукцинат, Елфунат) — лікарський препарат, молекула якого складається з двох компонентів: 2-етил-6-метил-3- гідроксипіридину, що чинить антиоксидантну дію, і залишка янтарної кислоти, що забезпечує антигіпок- сичний ефект [37, 38]. Мексидол перериває ішеміч- ний каскад, впливаючи на найважливіші його етапи: розлад енергосинтезу, глутаматну ексайтотоксичність і оксидативний стрес. Завдяки універсальному меха- нізму дії препарат може застосовуватися при всіх но- зологіях, що супроводжуються ішемією і гіпоксією, але в першу чергу — при ішемії найбільш енергови- тратних органів і систем організму — нервової і сер- цево-судинної [37].

Пряма антиоксидантна активність 2-етил-6- метил-3-гідроксипіридину обумовлена наявністю в його молекулі рухомого атома водню, пов’язаного з киснем, тобто за механізмом дії він належить до до- наторів протона, що взаємодіє з пероксирадикалами, які утворюються в процесі перекисного окиснення лі- підів [39]. Антигіпоксична активність сукцинату (за- лишка янтарної кислоти) пов’язана з підтриманням в умовах гіпоксії активності сукцинатоксидазної лан- ки. Це ФАД-залежна ланка циклу Кребса, яка в умо- вах гіпоксії пригнічується пізніше від НАД-залежних оксидаз, що дозволяє певний час підтримувати енер- гопродукцію в клітині за умови наявності в мітохон- дріях субстрату окиснення в даній ланці — сукцинату (янтарної кислоти).

Останніми роками встановлено, що янтарна кис- лота може реалізовувати свої ефекти так само, як і лі- ганд орфанного рецептора GPR91 (кодованого геном SUCNR1), розташованого на мембрані цитоплазми клітини й сполученого з G-білками. Зв’язування сукцинату зі своїми специфічними рецепторами (GPR91) може запускати каскад біохімічних реакцій, що також підвищують резистентність організму до нестачі кисню [40]. Підвищена кількість сукцинату може утворюватися в процесі низки хімічних реак- цій. Наприклад, у головному мозку активізується амінобутиратний шунт (цикл Робертса), у результаті чого з глутамату утворюється янтарна кислота [41]. Крім того, описана можливість утворення сукцина- ту з фумарату в результаті оборотної реакції циклу Кребса [42].

Також виявлена здатність мексидолу модулюва- ти рецепторні комплекси мембран мозку, зокрема бензодіазепіновий, ГАМК, ацетилхоліновий, поси- люючи їх здатність до зв’язування зі специфічними лігандами [43].

Виявлено, що мексидол підвищує вміст полярних фракцій ліпідів (фосфатидилсерину й фосфатидиліно- зиту) і знижує співвідношення холестерину/фосфолі- підів у біомембранах, зменшує їх в’язкість і збільшує плинність, що свідчить про його ліпідорегулюючі влас- тивості [44]. Показано, що препарат може модулювати активність мембранозв’язаних ферментів: кальційне- залежної фосфодіестерази, аденілатциклази, альдоре- дуктази, ацетилхолінестерази [45].
У дослідженнях in vitro встановлено, що мексидол вірогідно пригнічує як аскорбатзалежне (нефермен- тативне), так і НАДФН2-залежне (ферментативне) залізоіндуковане перекисне окиснення ліпідів у го- могенатах мозку, не впливає на активність 1-ізофер- менту глутатіон-S-трансферази й каталази, проте значно підвищує активність Se-залежної глутатіон- пероксидази. При вивченні впливу мексидолу на ак- тивність NO-синтази виявлено, що досліджуваний препарат не впливає на активність нейрональної, але помірно пригнічує активність індуцибельної ізофор- ми [46].
З огляду на дані ефекти мексидолу, і перш за все його здатність пригнічувати вільнорадикаль- не окиснення ліпідних мембран, пов’язуючи пере- кисні радикали ліпідів, підвищуючи резистентність організму до дії екстремальних факторів і киснево- дефіцитних станів, його ефективність була оцінена в профілактиці й лікуванні оксидативного стресу у хворих на ІХС, оперованих в умовах штучного кро- вообігу (ШК) [47].

Було обстежено 77 хворих на ІХС, оперованих на відкритому серці в умовах ШК, серед них було 75 осіб чоловічої і 2 — жіночої статі. Значна части- на оперованих хворих перебувала у віковій групі від 51 до 60 років. Першу групу становили пацієнти (n = 20), які отримували мексидол у загальній дозі 500 мг на 100–120 мл фізіологічного розчину кра- плинно дворазово протягом 10–12 хв упродовж 5 днів до і після операції, другу групу — хворі (n = 52), яких не лікували мексидолом.

Результати дослідження показали, що в пацієнтів, які отримували мексидол, зменшується ступінь мета- болічних порушень і покращується перебіг післяопераційного періоду, що підтверджується зменшенням кількості операційних і післяопераційних ускладнень, скороченням тривалості штучної вентиляції легенів (ШВЛ) після операції і термінів госпіталізації оперованих хворих.

У дослідженні А.А. Єременко та співавт. [48] у 40 хворих на ішемічну хворобу серця оцінювалася дія мексидолу на ступінь вираженості системної запаль- ної відповіді після операцій реваскуляризації міокарда в умовах штучного кровообігу. Хворі основної групи (n = 20) отримували етилметилгідроксипіридину сук- цинат (мексидол) протягом 5 діб до операції, інтра- операційно і протягом 5 діб після операції. Хворі конт- рольної групи (n = 20) отримували ізотонічний розчин натрію хлориду. Вираженість системної запальної від- повіді оцінювали за концентраціями прозапальних цитокінів —IL-6, IL-8, фактора некрозу пухлини аль- фа (TNF-α) і С-реактивного білка (СРБ). Для оцінки ступеня пошкодження внутрішніх органів досліджува- ли динаміку біохімічних показників — рівні ферментів (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, γ-глутамілтранспептидаза, лактатдегідрогеназа, креа- тинфосфокіназа) і міоглобіну в сироватці крові.

У післяопераційному періоді в обох групах хворих спостерігалося значне збільшення концентрацій IL-6, IL-8, TNF-α, СРБ, проте в основній групі воно було статистично значимо нижчим, ніж у контрольній (p < 0,05). У групі хворих, які отримували мексидол, збільшення рівня ферментів і міоглобіну в сироватці крові після операції було менш вираженим, ніж у групі плацебо (p < 0,05).

Отже, показано, що мексидол знижує вираженість синдрому системної запальної відповіді після операцій реваскуляризації міокарда в умовах штучного крово- обігу і чинить органопротекторну дію.

Досвід комплексного застосування препаратів Елфунат (мексидол) і Медотилін (холіну альфосцерат) з метою профілактики й лікування психоневрологічних ускладнень після проведеної операції на відкритому серці зі штучним кровообігом

Комплексне застосування холіну альфосцерату й мексидолу дозволяє забезпечувати процеси нейропро- текції і нейропластичності клітин мозку необхідною енергією, а синергізм між компонентами даної комбі- нації, обумовлений їх дією на різні механізми патоло- гічного процесу, дозволяє посилювати терапевтичний ефект і скорочувати тривалість лікування після опера- цій на відкритому серці. Це було показано в досліджен- ні, проведеному на базі регіонального центру кардіохі- рургії Одеської обласної лікарні.

У 2020 році в ньому було виконано 158 операцій на відкритому серці в умовах штучного кровообігу. У 13 % випадків (22 пацієнти) в ранньому післяопе- раційному періоді спостерігалися психоневрологічні ускладнення, пов’язані із системною запальною від- повіддю, множинними мікроемболами, реперфузій- ними процесами, гіпероксидним пошкодженням. У 96 % вони були представлені (ІІ тип) зниженням ін- телектуальної функції, сплутаністю свідомості, пору- шенням пам’яті, неметаболічними судомними напа- дами без ознак фокального пошкодження мозку; в 4 % (І тип) — смертю внаслідок інсульту або гіпоксичної енцефалопатії, минущого порушення мозкового кровообігу, ступору або коми. Психоневрологічні ускладнення II типу призводять до значного збільшення часу перебування у відділенні інтенсивної терапії, не дозволяють проводити ранню психофізичну реабілітацію, збільшують ризик розвитку септичних ускладнень, а також супроводжуються значними економічними витратами.

Як правило, середній час перебування у відділенні інтенсивної терапії після операції на відкритому серці в неускладнених випадках становить 38 годин. Час пере- бування в ньому при виникненні психоневрологічних ускладнень II типу наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Час перебування пацієнта у відділенні інтенсивної терапії при виникненні психоневрологічних ускладнень типу II (2020 рік)

З 1 січня 2021 року всім пацієнтам після надхо- дження у відділення інтенсивної терапії проводилася в/в інфузія препарату Елфунат 200 мг з повторенням через 12 годин, Медотилін 1000 мг уводився через 3–4 години (при відлученні від апарату ШВЛ), на наступ- ний день — в/в інфузія Елфунату 300 мг 2 рази на день з інтервалами 12 год.
Прооперовано 108 хворих. У 10 % випадків (11 па- цієнтів) у ранньому післяопераційному періоді спо- стерігалися психоневрологічні ускладнення II типу (табл. 2).

Таблиця 2. Час перебування пацієнта у відділенні інтенсивної терапії при виникненні психоневрологічних ускладнень типу II на тлі використання комбінації Елфунат + Медотилін (січень — липень 2021 року)

Автори дослідження дійшли висновку, що на тлі використання комбінації препаратів Елфунат і Медотилін у пацієнтів після проведеної операції на відкритому серці відзначається значне змен- шення кількості психоневрологічних ускладнень II типу і скорочення часу перебування у відділен- ні інтенсивної терапії. Це дозволяє рекомендувати дану терапію всім пацієнтам при проведенні опе- ративного втручання на серці, особливо хворим похилого віку.

Висновки

При проведенні операцій на відкритому сер- ці найбільш часто розвиваються психоневрологічні ускладнення: інсульт зустрічається в 4,8 % випадків, дифузна енцефалопатія — у 12 %, зміни поведінки — в 5–40 %, когнітивна дисфункція — у 12–79 %, психічні розлади — у 13–64 %.

Причинами розвитку психоневрологічних ускладнень при операціях на відкритому серці є дефі- цит ацетилхоліну з подальшою дисфункцією холінер- гічної системи й оксидативний стрес, що виникає в результаті гіпоксії, гіпоперфузії і системної запальної реакції. У зв’язку з цим перспективним напрямком профілактики й лікування психоневрологічних усклад- нень вважається призначення препаратів, що віднов- люють синтез ацетилхоліну, — холіну альфосцерату (Медотилін), і препаратів, що пригнічують оксидатив- ний стрес, — мексидолу (Елфунат).

Холіну альфосцерат (Медотилін) належить до групи нейропротективних лікарських засобів, що чи- нять центральну холіноміметичну дію. Потрапляючи в організм, він розщеплюється на метаболічно захи- щений холін і гліцерофосфат. Завдяки швидкому під- вищенню концентрації в плазмі й електричній ней- тральності холін, що вивільняється при розпаді холіну альфосцерату, проникає через гематоенцефалічний бар’єр і служить донором для синтезу нейротрансмі- тера ацетилхоліну в пресинаптичних мембранах холі- нергічних нейронів. Крім того, у процесі метаболізму холіну альфосцерату вивільняється гліцерофосфат, попередник фосфатидилхоліну — основного компонента нейрональних мембран. Гліцерофосфат акти- візує синтез фосфоліпідів мембрани нейронів і тим самим підвищує пластичність мембран і функцію ре- цепторного апарату.

Мексидол (Елфунат) — препарат, молекула якого складається з двох компонентів: 2-етил-6- метил-3-гідроксипіридину, що має антиоксидантну дію, і залишка янтарної кислоти, що забезпечує ан- тигіпоксичний ефект. Пряма антиоксидантна актив- ність 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину обумовле- на наявністю в його молекулі рухомого атома водню, пов’язаного з киснем, тобто за механізмом дії він на- лежить до донаторів протона, що взаємодіє з перокси- радикалами, які утворюються в процесі перекисного окиснення ліпідів. Антигіпоксична активність сук- цинату (залишка янтарної кислоти) пов’язана з під- триманням в умовах гіпоксії активності сукцинаток- сидазної ланки.

У дослідженні, проведеному на базі регіональ- ного кардіохірургічного центру Одеської обласної лі- карні, було продемонстровано, що комплексне засто- сування Медотиліну й Елфунату дозволяє зменшити частоту психоневрологічних ускладнень, а також ско- ротити тривалість лікування в стаціонарі.

Список літератури

  1. Хенсли Ф.А., Мартин Д.Е., Гревли Г.П. Практическая кардиоанестезиология. М.: МИА, 2008. 1104.
  2. Иванов С.В. Психические расстройства, связанные с хи- рургическими вмешательствами на открытом сердце. Психиа- трия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2005. № 3. 2005.
  3. Arrowsmith J.E., Grocott H.P., Reves J.G., Newman M.F. Central nervous system complications of cardiac surgery. Brit. J. Anesth. 2000. Vol. 84. № 3. P. 378-393.
  4. Newman M.F., Mathew J.P., Grocott H.P., Mackensen G.B., Monk T., Welsh-Bohmer K.A. et al. Central nervous system injury as- sociated with cardiac surgery. Lancet. 2006. 368. 694-703.
  5. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Алекян Б.Г., Шумков К.В., Какучая Т.Т., Медресова А.Т., Пак Н.Л., Смирнова Ю.Ю. Не- посредственные результаты хирургического и эндоваскулярного лечения больных ишемической болезнью сердца: периоперацион- ные осложнения, факторы риска, прогноз. Креативная карди- ология. 2001. № 1.
  6. Шабалова А.В., Джибладзе Д.Н., Казаков Э.Н., Лаго- да О.В., Бархатов Д.Ю. Неврологические осложнения аорто- коронарного шунтирования: виды, патогенез, профилактика. Атмосфера. Нервные болезни. 2004. № 4. С. 9-13.
  7. Corr L. A., Stables R. Managing heart disease. Eur. Heart J. 2003. 5. 43-48.
  8. Козлов К.Л., Хубулаева Г.Г., Белевитин А.Б. Хирургиче- ское лечение ишемической болезни сердца у пациентов пожилого и старческого возраста. М.: Изд-во РАМН, 2007.
  9. Цыган Н.В. Мозговая дисфункция после операций коро- нарного шунтирования в условиях искусственного кровообраще- ния. Воен.-мед. журн. 2013. Т. 334. № 11. С. 30-35.
  10. Hshieh T.T., Fong T.G., Marcantonio E.R., Inouye S.K. Cholinergic deficiency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence. The Journals of Gerontology. Series A., Biological Sciences and Medical Sciences. 2008. 63(7). 764-772.
  11. Fox C., Smith T., Maidment I., Chan W.Y., Bua N., Myint P.K., Boustani M., Kwok C.S., Glover M., Koopmans I., Campbell N. Effect of medications with anti-cholinergic properties on cognitive function, delirium, physical function and mortality: a sys- tematic review. Age and Ageing. 2014. 43(5). 604-615.
  12. Hiratzka L.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients with Thoracic Aortic Disease. Anesth. Analg. 2010. 111. № 2. 279-315.
  13. Carrascal Y., Guerrero A.L. Neurological damage related to cardiac surgery: pathophysiology, diagnostic tools and prevention strategies. Using actual knowledge for planning the future. Neurolo- gist. 2010. 16. № 3. 152-164.
  14. Goto T., Maekawa K. Cerebral dysfunction after coronary artery bypass surgery. J. Anesth. 2014. 28. № 2. 242-248.
  15. Baumgartner W.A. Neuroprotection in cardiac surgery. Ann. Thorac. Surg. 2005. 79. 2254-2256.
  16. Barclay L.L., Gibson G.E., Blass J.P. Impairment of behav- ior and acetylcholine metabolism in THI amine deficiency. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1981. 217. 537-543.
  17. Andrew H., Buckley N.A. Pharmacological management of anticholinergic delirium: theory, evidence and practice. British Jour- nal of Clinical Pharmacology. 2016. 81(3). 516-524.
  18. Gamberini M., Bolliger D., Lurati Buse G.A., Burkhart C.S., Grapow M., Gagneux A., Filipovic M., Seeberger M.D., Pargger H., Siegemund M., Carrel T., Seiler W.O., Berres M., Strebel S.P., Monsch A.U., Steiner L.A. Rivastigmine for the prevention of post- operative delirium in elderly patients undergoing elective cardiac sur- gery — a randomized controlled trial. Critical Care Medicine. 2009. 37(5). 1762-1768.
  19. Bokeriia L.A., Golukhova E.Z., Breskina N.Y. et al. Asym- metric cerebral embolic load and postoperative cognitive dysfunction in cardiac surgery. Cerebrovasc. Dis. 2007. Vol. 23. P. 50-56.
  20. Borger M.A., Peniston C.M., Weisel R.D. et al. Neuropsy- chologic impairment after coronary bypass surgery: effect of gaseous microemboli during perfusionist interventions. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. Vol. 121. P. 743-749.
  21. Futrell N. Pathophysiology of acute ischemic stroke: New concepts in cerebral embolism. Cerebrovasc. Dis. 1999. 8. 2-5.
  22. Caplan L.R., Wong K.S. et al. Is hypoperfusion an impor- tant cause of strokes? If so, how? Cerebrovasc. Dis. 2006. 21. 3. 145- 153.
  23. Gottesman R.F., Sherman P.M. et al. Watershed strokes after cardiac surgery: diagnosis, etiology, and outcome. Stroke. 2006. 37. 9. 2306-2311.
  24. Warren J.S., Ward P.A. The inflammatory response. Hema- tology. 6th ed. Eds. E. Beutler, B.S. Coller, M.A. Lichtman et al. New York: McGrawHill, 2001. 67.
  25. Asimakopoulos G., Thompson R., Nourshargh S. et al. An antiinflamma tory property of aprotinin detected an the level of leuco- cyte extravasa tion. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. 120. 361-369.
  26. Светлова Н.Ю. Патофизиология повреждения мозга при операциях с искусственным кровообращением. Анестезиоло- гия и реаниматология. 2006. 3. 24-27.
  27. Lawrence T. The nuclear factor NF-κB pathway in inflam- mation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2009. 1(6). a001651.
  28. Zila I., Mokra D., Kopincova J., Kolomaznik M., Javor- ka M., Calkovska A. Vagal-immune interactions involved in cholin- ergic anti-inflammatory pathway. Physiological Research. 2017. 66 (Suppl. 2). 139-145.
  29. Nicolini F. Early neurological injury after cardiac surgery: insights from a single centre prospective study. Acta Biomed. 2013. Vol. 84. № 1. 44-52.
  30. Murkin J.M., Arango M. Near-infrared spectroscopy as an index of brain and tissue oxygenation. Br. J. Anaesth. 2009. Suppl. 1. i3-13.
  31. Ершова А.К. К вопросу о лечебных свойствах дженери- ков и оригинальных препаратов на примере центральных холи- нергических веществ. РМЖ. 2011. 29. 1824.
  32. Никонов В.В. Коррекция холинергической недоста- точности у больных с острой и хронической цереброваскуляр- ной патологией. Новости медицины и фармации. Неврология. 2012.
  33. Parnetti L., Amenta F., Galla V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 122. № 16. P. 2041-2055.
  34. Даминов В.Д., Германович В.В. Применение Глиатилина в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму. Фарматека. 2007. № 15.
  35. Barbagallo S.G. et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Ann. NY Acad. Sci. 1994. 717. 253-269.
  36. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы (нейрометаболиче- ская терапия при патологии нервной системы). СПб.: ВМедА, 2001. С. 63.
  37. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009. 6. 28-31.
  38. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии. 2012. 112(12). 86-90.
  39. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. Эксперим. и клин. фармакол. 2003. 66(4). 66-70.
  40. Лукьянова Л.Д. Сигнальная роль митохондрий при адап- тации к гипоксии. Физиологический журнал. 2013. 59(6). 141-54.
  41. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В. и др. Вто- рой шанс (современные представления об энергокоррекции). М., 2011. 176 с.
  42. Pearl J.M., Hiramoto J., Laks H., Drinkwater D.C., Chang P.A. Fumarate-enriched blood cardioplegia results in complete functional recovery of immature myocardium. Ann. Thorac. Surg. 1993. 57. 1636-641.
  43. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л. и др. Вли- яние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально стрессовую реакцию и связывание Н3 диазепама в мозге ин- бредных мышей. Химико-фармацевтический журнал. 1987. 2. 134-37.
  44. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиокси- данты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995. 272 с.
  45. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова А.А. и др. Ин- гибирование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами. Вопросы медицинской химии. 1983. 28(1). 123-27.
  46. Щулькин А.В. Влияние мексидола на развитие феноме- на эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврологии и психиатрии. 2012. 112(2). 35-9.
  47. Трубицына Е.С., Князькова Л.Г., Ломиворотов В.В. Применение антиоксиданта Мексидола у больных ИБС при кар- диохирургических операциях с искусственным кровообращением. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2018. № 2.
  48. Еременко А.А., Зюляева Т.П., Егоров В.М., Сидорен- ко Я.В., Фоминых М.В. Влияние Мексидола на выраженность системного воспалительного ответа у больных при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и кардиореанимация. 2008. 1. 67-72.

Завантажити статтю в форматі PDF

Аренда яхты
Увага

Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб, які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я


Ні