Современные подходы к лечению и профилактике желудочно-кишечных кровотечений на фоне НПВС-гастропатий и стрессовых язв

Автор: C. М. Ткач, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины


Верхнее желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одним из достаточно распространенных медицинских осложнений: только в европейских странах от 48 до 144 пациентов на 100 тыс. населения обращаются в стационары с признаками ЖКК (А. С. Ибадильдин и соавт., 2016). Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения (эндоскопический гемостаз, в/в применение ингибиторов протонной помпы), смертность вследствие острых ЖКК в странах Западной Европы колеблется в пределах 5–15%, а при тяжелом рецидивирующем кровотечении достигает 30–40% (А. В. Богданович и соавт., 2016). Риск неблагоприятных исходов резко возрастает при рецидиве кровотечения. Среди кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в среднем половину (по данным различных авторов, до 60–75%) составляют язвенные кровотечения (А. В. Богданович и соавт., 2016). Наряду с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, достаточно частой причиной ЖКК являются стрессовые язвы, нередко развивающиеся после оперативных вмешательств, а также эрозивно-язвенные поражения вследствие приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Средняя частота кровотечений при стрессовых язвах у больных, не получавших профилактику, по данным исследований, опубликованных в конце 1990-х годов, составляет 6%. У больных, принимающих НПВП, ЖКК наблюдаются в пять раз чаще, чем у лиц, не принимающих препараты этого класса.

Патогенез возникновения стрессовых язв гастродуоденальной зоны

К сожалению, несмотря на блестящие успехи в лечении пептических язв, количество кровотечений из верхних отделов ЖКТ не только не уменьшилось, но во многих странах существенно увеличилось. Многие исследователи связывают это с широким применением во всем мире аспирина и НПВП и высокой распространенностью НПВП-гастропатий, которые достаточно часто манифестируют именно ЖКК. Относительный риск развития кровотечения, перфорации и смерти вследствие НПВП-индуцированных язв, по обобщенным данным нескольких исследований, составляет соответственно 3, 6 и 7,6.

В поиске оптимальных методов лечения

Основным методом лечения ЖКК вследствие НПВП-индуцированных или стрессовых язв является эндоскопический гемостаз, однако у 15–20% больных он неэффективен (О. А. Чуманевич и соавт., 2006). В многочисленных исследованиях и метаанализах, проведенных в последние годы, показано, что исходы лечения ЖКК значительно улучшаются при сочетании эндоскопических методов терапии с фармакологическими. Среди лекарственных средств оптимальные условия для прекращения процессов деструкции в язвенном кратере создают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Преимущества ИПП перед антисекреторными препаратами других групп обусловлены их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и подтверждены результатами клинических исследований и метаанализов. Патогенетической основой для применения ИПП у больных с язвенными кровотечениями является нарушение тромбообразования в условиях повышенной кислотности. Соляная кислота нарушает формирование тромбов путем ингибирования агрегации тромбоцитов и усиления их дезагрегации, а также ускоряет тромболизис за счет кислотостимулированного пепсинового механизма. Ингибирование секреции кислоты облегчает образование тромбов и угнетает фибринолиз. Таким образом, быстрое и сильное угнетение продукции соляной кислоты и пепсина является необходимым условием для остановки кровотечения. Более того, для профилактики раннего рецидива критически важно длительное поддержание внутрижелудочного pH на уровне не ниже 6,0. Единственным практически возможным способом достижения этого является внутривенная инфузия ИПП (табл. 1). Антисекреторные средства других фармакологических групп, включая антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, не позволяют достичь этой цели.

Положения практического руководства Американской коллегии гастроэнтерологов

«Лечение пациентов с язвенным кровотечением», 2012

Перед проведением эндоскопии Внутривенное введение ИПП (болюс 80 мг с последующей инфузией из расчета 8 мг/ч) может быть рекомендовано пациентам с высоким риском обнаружения эндоскопических стигм продолжающегося кровотечения, а также больным, нуждающимся в эндоскопическом лечении.
После эндоскопии После успешного эндоскопического гемостаза в/в терапия ИПП (болюс 80 мг с последующей инфузией из расчета 8 мг/ч на протяжении 72 ч) рекомендована пациентам с язвенным дефектом и активным кровотечением, обнаруженным некровоточащим сосудом или адгезированным тромбом.

Преимущества парентеральных ИПП

Парентеральные ИПП не только намного более эффективны в плане угнетения кислотности, блокируя и стимулированную, и базальную секрецию, но и оказывают гораздо более продолжительный эффект. В процессе парентерального применения ИПП не развивается толерантности. Так, однократная инъекция 80 мг пантопразола почти полностью устраняет кислотную секрецию за 30 минут, а эффект продолжается в среднем 14 часов (С. А. Курилович и соавт., 2008). Для того чтобы поддерживать ахлоргидрию, что обязательно требуется для профилактики рецидива ЖКК после его первичной остановки, необходимы повторные инъекции. В качестве альтернативного метода для поддержания ахлоргидрии можно использовать постоянное в/в ведение ИПП в дозе 8 мг/час.

Новый представитель группы ИПП с доказанной эффективностью

Внутривенные формы существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола. Пантопразол (в Украине недавно зарегистрирован новый парентеральный пантопразол под торговой маркой Улсепан компании World Medicine) является одним из наиболее эффективных и безопасных ИПП, применяемых как в инъекционной, так и в таблетированной форме. Пантопрaзол демонстрирует высокую эффективность в коррекции и поддержании pH внутри желудка на требуемом уровне как в эксперименте, так и в клинике.

Так, внутривенное введение пантопразола (Улсепан) в дозе 80 мг с последующей его инфузией в течение 24 часов со скоростью 8 мг/ч позволяло поддерживать внутрижелудочный рH на уровне 4 в течение 99% 24-часового периода и выше 6 в течение 84% этого времени у 8 здоровых добровольцев. После эндоскопического гемостаза внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг с последующей постоянной инфузией со скоростью 8 мг/ч в течение 3 суток у 14 пациентов с язвами желудка и/или 12-перстной кишки, осложненными кровотечением, повышало медиану внутрижелудочного pH до 6,3 (мониторинг — более 48 часов). В этом исследовании медиана относительного времени, в течение которого рН превышала 4, 5 и 6, составляла 97,5; 90,5 и 64,3% соответственно. В другом исследовании Hsu P.I. и соавт. продемонстрировали более высокую эффективность пантопразола (40 мг в/в, 2 раза в сутки) в профилактике рецидива ЖКК по сравнению с ранитидином (50 мг в/в 3 раза в сутки) у 102 больных. После эндоскопического гемостаза и применения пантопразола или ранитидина в качестве адъювантной терапии повторные эпизоды ЖКК возникли у 4 и 16% больных соответственно (р = 0,04). Авторы не выявили различий между группами по объему гемотрансфузий, количеству оперативных вмешательств, длительности госпитализации и летальности.

Кроме того, в отличие от омепразола и эзомепразола, пантопразол обладает наиболее низким уровнем межлекарственных взаимодействий, что крайне важно для больных с ЖКК, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих, как правило, большое число препаратов. За исключением стандартных для ИПП взаимодействий с другими препаратами, которые связаны с повышением рН желудочного сока (взаимодействие с кетоконазолом, интраконазолом и дигоксином), в отношении пантопразола отмечены только единичные примеры лекарственного взаимодействия. В отличие от омепразола, пантопразол (Улсепан) не вызывает взаимодействия при одновременном введении с фенитоином, варфарином, диазепамом, R-варфарином, бета-блокаторами, теофиллином, диклофенаком, фенацетином, ацетаминофеном, кларитромицином и другими препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому при необходимости длительного сочетанного применения ИПП и этих медикаментов он рассматривается как препарат выбора. Пантопразол также не оказывает клинически значимых перекрестных реакций с НПВП, в первую очередь с диклофенаком, который является одним из наиболее часто применяющихся препаратов этой группы. Поэтому при высоком риске возникновения НПВП-гастропатий, когда требуется дополнительное превентивное назначение ИПП, или при необходимости продолжения приема диклофенака, даже в случае развития НПВП-гастропатии, дополнительным лечебным препаратом выбора также является именно пантопразол.

Пантопразол (Улсепан) также является наиболее безопасным и лучшим ИПП по переносимости. При его приеме незначительные побочные эффекты фиксируются только у 1,1% больных. Программы контроля за результатами клинического применения показали, что среди 100 000 пациентов с кислотозависимыми расстройствами, получающими пантопразол, какие-либо неблагоприятные эффекты наблюдались только у 0,77%. Очень важно и то, что фармакокинетика пантопразола существенно не отличается у молодых и пожилых людей, а именно последние являются основным контингентом пациентов, которым назначаются многочисленные препараты по поводу сопутствующей патологии. Кроме того, даже легкая и среднетяжелая дисфункция печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, что обеспечивает стабильность его фармакологического эффекта.

В отличие от других ИПП, которые обратимо связывают в протонной помпе или цистеин 813, или цистеин 321, пантопразол связывается сразу с двумя цистеинами ПП — 813 и 822. Именно цистеин 822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому если после прекращения приема других ИПП кислотность возвращается за счет прерывания химической связи с протонной помпой, то в случае с пантопразолом — за счет синтеза новых протонных помп, на который необходимо время. Потому и время для восстановления ингибированной секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 часов, для омепразола и рабепразола — около 30 часов, в то время как для пантопразола — примерно 46 часов. То есть пантопразол (Улсепан) обеспечивает наиболее продолжительный кислотоснижающий эффект и является одним из наиболее эффективных и безопасных ИПП.

Преимущества пантопразола (Улсепана)

  • Высокая биодоступность и клиническая эффективность.
  • Устойчивое и длительное снижение желудочной секреции.
  • Минимальное воздействие на CYP2C19, низкая системная активность.
  • Нейтральность по отношению к антикоагулянтам (клопидогрелю).
  • Отсутствие лекарственных взаимодействий.
  • Оптимальная безопасность кратковременного и длительного приема.

Таким образом, профилактика и лечение ЖКК на фоне НПВП-гастропатий или стрессовых язв — одна из важных задач в лечебной практике как врача-анестезиолога-реаниматолога и хирурга, так и гастроэнтеролога и терапевта. Ведущее место при ее решении отводится антисекреторным препаратам, прежде всего — ИПП. Преимуществом представителей группы ИПП по сравнению с H2-блокаторами является доказанная клиническая эффективность в профилактике и лечении язвенных поражений ЖКТ и ЖКК вследствие более сильного подавления секреции соляной кислоты. Группа ИПП представлена препаратами, которые различаются по фармакокинетическим показателям, лекарственным формам, пути метаболизма и спектру взаимодействий с другими лекарственными средствами. Пантопразол (Улсепан) — представитель группы ИПП с доказанной эффективностью, имеет лекарственную форму не только в виде кишечнорастворимых таблеток по 40 мг, но и форму для парентерального введения (внутривенные болюсные инъекции, капельные и длительные постоянные инфузии) и обладает самым низким потенциалом взаимодействия с другими лекарствами, что позволяет эффективно применять его у больных с ЖКК на фоне НПВП-гастропатий или стрессовых язв.

Cписок литературы

  1. А. С. Ибадильдин. https://cyberleninka.ru/article/v/zheludochno-kishechnoe-krovotechenie-sovremennye-aspekty-diagnostiki-obzor-literatury
  2. А. В. Богданович. https://cyberleninka.ru/article/v/struktura-i-taktika-lecheniya-krovotecheniy-iz-verhnih-otdelov-zheludochno-kishechnogo-trakta
  3. В статье Ткача от 2015 г. источники 1, 2 и 5. https://cyberleninka.ru/article/v/effektivnost-eradikatsii-infektsiihelicobacter-pylori-v-pervichnoy-profilaktike-npvp-gastropatiy
  4. О. А. Чуманевич. http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=630
  5. С. А. Курилович. https://cyberleninka.ru/article/v/antisekretornyy-potentsial-pantoprazola-sanpraza

Загрузить статью в формате PDF

Опубликовано в журнале «Участковый врач» № 2 (72)’2019

Аренда яхты