Для врачей

Онихомикоз: эпидемиология, этиопатогенез, диагностика, лечение

Автор: В.А. Савоськина, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Резюме

В статье представлена актуальность проблемы онихомикозов в Украине и мире, приведена клиническая характеристика заболевания, основные возбудители, а также обзор современных методов лечения с акцентом на системную противогрибковую терапию.

Ключевые слова: онихомикоз, лечение, тербинафин, системная терапия.

Онихомикоз – грибковое поражение ногтя – является наиболее распространенным заболеванием ногтей, встречается у 10−20% населения и составляет от 50 до 60% всей патологии ногтей [1]. Заболеваемость онихомикозом составляет 1−8% в Европе и Соединенных Штатах и менее 1% – в Центральной Африке [2].

В настоящее время в странах Европы и США онихомикоз вызывается, как правило, дерматофитами. Удельный вес отдельных дерматофитов в этиологии онихомикоза различен: Trichophyton rubrum выявляется в 70−95%, Trichophyton interdigitale – в 7−34% случаев. Значительно реже (в 1−3%) онихомикозы обусловлены возбудителями трихофитии (Trichophyton tonsurans – главным образом у детей, Trichophyton violaceum).

В систематическом обзоре литературы подсчитали общие оценки распространенности онихомикоза у пациентов, находящихся в группе риска. Распространенность онхомикоза ногтей рук, вызванного дерматофитами, была следующей: общая популяция – 3,22%, дети – 0,14%, люди пожилого возраста – 10,28%, пациенты с диабетом – 8,75%, пациенты с псориазом – 10,22%, ВИЧ-положительные пациенты – 10,40%, пациенты на гемодиализе – 11,93%, пациенты после трансплантации почки – 5,17%. У пациентов на гемодиализе была самая высокая распространенность онхомикоза, вызванного дерматофитами; у пожилых людей была самая высокая распространенность онхомикоза, вызванного дрожжами (6,07%; 95% ДИ 3,58−10,11), а пациенты с псориазом имели самую высокую распространенность онхомикоза, вызванного плесневыми грибками (2,49%; 95% ДИ 1,74−3,55). Увеличение распространенности онихомикоза в некоторых популяциях пациентов может быть связано с нарушением иммунитета, ухудшением периферического кровообращения и изменениями ногтевой пластинки, что делает их более восприимчивыми к инфекции [3].

Онихомикоз гораздо чаще встречается у взрослых, чем у детей. В систематическом обзоре было обнаружено, что распространенность у детей онихомикоза и микоза складок составляет 0,14% (95% ДИ 0,11−0,18) и 0,09% (95% ДИ 0,06−0,13) соответственно [3]. В отношении распространенности онихомикоза: как показало большинство исследований, более высокая распространенность отиечается у мужчин, чем у женщин [2].

Этиология

Наиболее частой причиной онхомикоза является T. rubrum (90% случаев онихомикоза и микоза кожи), но могут быть и другие дерматофиты, такие как Т. Interdigitale и Epidermophyton floccosum. Candida albicans является причиной 2% онихомикозов, чаще поражая ногти кистей. Недерматофиты все чаще оказываются причиной онихомикоза стоп, примеры этих сапрофитных форм включают Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Scytalidium и Scopulariopsis brevicaulis, на их долю приходится около 8% инфекций ногтей. Хотя эти грибы при наличии гриба-дерматофита являются вторичной флорой, внедряющейся в уже имеющиеся туннели, они способны усиливать сенсибилизацию организма.

Распространенность грибковых инфекций ногтей в определенных группах риска выше (больные сахарным диабетом и 27% пациентов с псориазом), чем в общей популяции. Нередко онихомикоз является предвестником синдрома диабетической стопы. Вероятность онихомикоза на 88% выше у больных с диабетом, находящихся на гемодиализе, чем у пациентов на гемодиализе, но без диабета.

Отягощенный семейный анамнез также является фактором риска онихомикоза. Аутосомно-доминантный тип наследования способствует развитию дистального подногтевого онихомикоза, вызванного Т. rubrum. Резервуаром T. rubrum является сам пациент или его окружение в доме. Т. interdigitale, ранее известный как Т. mentagrophytes, – теперь второй наиболее распространенный дерматофит. Почти все другие антропофильные и зоофильные штаммы T. mentagrophytes теперь таксономически классифицированы как новый вид T. Interdigitale [4].

В последнее время все чаще наблюдается резистентность к терапии онихомикоза.

Эпидемиология и патогенез

Инфицирование ногтевых пластинок стоп происходит в основном в общественных банях, саунах, плавательных бассейнах. Чешуйки с патогенными грибами, отпадающие у больных микозом стоп, попадают на полы, скамьи, решетки, дорожки, ковры и подстилки. В условиях повышенной влажности грибы могут не только длительное время сохраняться, но и размножаться, особенно на неокрашенных деревянных скамьях и решетках, что делает их интенсивным источником инфицирования.

Нередка внутрисемейная передача при пользовании общей обувью, полотенцами, мочалками, недостаточной обработке ванны после мытья, а также за счет ковриков и решеток в ванной комнате. Поражение ногтей кистей происходит обычно при расчесывании очагов на коже.

Возникновению онихомикоза способствуют травмирование ногтей, особенно многократное (у спортсменов), нарушения кровоснабжения конечностей, тяжелые сопутствующие заболевания (сахарный диабет, иммунодефицитные состояния, болезни крови). Онихомикоз нередко встречается у лиц, длительно получающих антибактериальную, кортикостероидную и иммуносупрессивную терапию.

Чаще онихомикозу предшествует микоз стоп. Со временем при потливости стоп, микротравмах и давлении на ногтевую пластику разрушается гипонихий, что способствует проникновению дерматофита в ноготь. Таким образом, поражение ногтевых пластинок происходит вторично: вначале грибы поражают межпальцевые складки или подошву, а затем – ногти. Однако возможно развитие изолированного онихомикоза, когда возбудитель проникает в ногтевую пластинку из-под ее дистального, латерального, проксимального краев или через дорсальную поверхность.

Дерматофиты живут только за счет кератина отмерших корнеоцитов в коже, ногтях и волосах и производят кератиназу, в результате чего происходит заражение межпальцевых промежутков стоп, которое распространяется на стопу и постепенно – на дистальный участок гипонихия ногтя, после чего происходит заражения ногтя. При грибковом поражении ногтя вначале возникает острая фаза, которая сопровождается незначительным воспалением и переходит в хроническую фазу, приводящую к общему дистрофическому грибковому поражению ногтя.

Гистологически острое поражение проявляется спонгиозом, акантозом, папилломатозом с отеком и гиперкератозом. Эти признаки напоминают патоморфологию при псориазе. Как и в большинстве случаев инфекции, развивается выраженный воспалительный инфильтрат. При онихомикозе вторично повреждается матрица ногтя, тогда он утолщается, появляется гиперкератоз, защитная реакция организма – избавиться от грибковой инфекции. Дерматофиты внедряются в вышележащие ногтевые пластинки, при этом ноготь деформируется и становится дистрофичным.

Во время хронической стадии инфекции определяется большое количество гиперкератотических масс гипергранулеза, акантоза и папилломатоза с редким периваскулярным инфильтратом. В литературе описаны высокие уровни цитокинов при онихомикозе, а именно интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ИЛ-10 в ногтевом ложе, а также нарушение кровотока. Также при онихомикозе обнаружен ряд волоконсодержащих β-дефензинов 2 человека (Human beta-defensin-2, HBD-2) .

Гистология онихомикоза: в ногтевой пластинке содержатся скопления нейтрофилов, а также дерматофиты, которые проникают в ткань ногтя (рис. 1, а), дерматофиты проникают в ногтевую пластину (рис. 1, б).

Рис. 1. Гистологическая картина онихомикоза (фото Patrick Emanuel, Dermatopathologist, Auckland, New Zealand [5])

Клиническая картина

По локализации микотического процесса в ногте различают следующие формы онихомикоза:

  • дистальный (поражение ногтя у свободного края);
  • латеральный (поражение боковых сторон);
  • проксимальный (поражение заднего валика);
  • тотальный (поражение всего ногтя) [6, 7, 8].

Наиболее часто онихомикоз, обусловленный дерматофитами, представлен дистальной и латеральной формами, при которых гриб попадает в ногтевое ложе и ногтевую пластинку под ее свободным краем или через латеральную ногтевую складку. Ногтевая пластинка, пораженная дерматофитами, становится тусклой с беловато-желтым оттенком, крошится, свободный край ее приобретает шероховатый вид и фрагментарно распадается за счет постепенного отделения ногтевых пластинок, в результате чего остается лишь ногтевое ложе, покрытое ороговевшими массами (рис. 2, 3).

Рис. 2. Дистальный онихомикоз
Рис 3. Дистально-латеральный онихомикоз

Проксимальный онихомикоз – редкая форма поражения ногтевой пластинки. При ней грибок обычно пенетрирует ногтевую пластинку со стороны заднего кожного валика. Формирование проксимальной формы онихомикоза характерно для ситуаций, когда, по соображениям косметической коррекции, удален эпонихий, который занимает пространство между ногтевой пластинкой и задним кожным валиком. Проксимальный подногтевой онихомикоз часто отмечают у ВИЧ-инфицированных, может распространяться гематогенно. Патологический процесс начинается с образования белого пятна на проксимальной части ногтя, в котором при исследовании через увеличительную оптику выявляется признак «ветвистой сети туннелей». Позднее грибы достигают более глубоких слоев ногтевой пластинки и ногтевого ложа, «окружая» отрастающий ноготь, приводя к разрушению ногтевой пластинки (рис. 4).

Рис. 4. Проксимальный онихомикоз

Отдельно выделяется белый поверхностный онихомикоз (микотическая лейконихия), характеризующийся опалово-белыми пятнами, которые появляются обычно у заднего валика ногтя и распространяются затем на весь ноготь. Подобный онихомикоз типичен для ВИЧ-инфицированных. Клиническая картина заболевания представлена белыми сливающимися пятнами на поверхности ногтевой пластинки, по внешнему виду напоминающими мелкие порошковые частицы (рис. 5).

Рис. 5. Микотическая лейконихия

При этом степень пенетрации дерматофитами ногтя минимальна.

При тотальном онихомикозе, что наблюдается при длительном течении заболевания, ногтевая пластинка поражена полностью (рис. 6).

Рис. 6. Тотальный онихомикоз

Поражение ногтей происходит неодновременно: у одного и того же больного можно обнаружить различные варианты онихомикоза.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Длительность лечения, прогрессирование онихомикоза и успех предыдущих курсов лечения являются важными аспектами оценки пациента с заболеванием ногтей. При подозрении на онихомикоз важно тщательно собрать анамнез заболевания, учитывать предыдущие курсы лечения, а также с целью подбора системного противогрибкового препарата провести обследование на вирусные гепатиты, исключить употребление алкоголя. Рекреационные мероприятия могут предрасполагать пациентов к рецидиву или повторной инфекции. Микоз кистей часто сопровождает онихомикоз.

Первичный онихомикоз часто представляет собой один или несколько утолщенных, с желтыми пятнами, ногтей на ногах. Обычно затрагивается один или оба больших ногтя на пальцах стоп. В большинстве случаев имеется сопутствующее грибковое поражение стоп в виде сухого шелушения или сухого гиперкератоза, которое часто ошибочно принимают за простой ксероз.

Важно знать, что почти половина заболеваний ногтей на самом деле не являются микозами, поэтому микологическое исследование важно для установления точного диагноза. Это особенно важно, если планируется системная терапия. Чувствительность традиционной микроскопии препарата ногтя, обработанного гидроксидом калия (KOH), составляет только 60% и не может идентифицировать вид дерматофита. Однако, если исследование с KOH положительно, это может помочь дифферецировать дерматофиты от сапрофитов.

В настоящее время наиболее чувствительным тестом (95%) является патогистологическое исследование биоптата пораженного ногтя, окрашенного кислотным раствором Schiff (PAS) и серебром Gomori methenamine silver (GMS). Культуральная диагностика является золотым стандартом, однако требует длительного времени, специальных условий и квалифицированного персонала. Грибковая культура или ПЦР необходимы, чтобы определить причину инфицирования ногтевой пластинки, и особенно полезны в нетипичных случаях или когда подозревается первичная сапрофитная инфекция. Чтобы подтвердить это подозрение, следует получить две последующие культуры одной и той же сапрофитной инфекции, прежде чем заключить, что сапрофит является основным патогеном. ПЦР улучшает видоспецифическое обнаружение дерматофитов на 20% по сравнению с грибковыми культурами.

Дерматоскопия дает возможность клинически диагностировать онихомикоз и дифференцировать его от дистрофии ногтей. Наличие коротких шипов и продольных бороздок указывает на онихомикоз, тогда как поперечный онихолиз согласуется с микротравматической дистрофией ногтей (рис. 7, 8).

Рис. 7. Дерматоскопическая картина онихомикоза: шипы на проксимальном крае в области онихолизиса (а), продольные полосы, бело-желтые продольные борозды в ногтевой пластнке (б); фото Khaled H., El-Hoshy [9]
Рис. 8. Дерматоскопия онхолизиса, окруженного эритематозной границей (первоначальное увеличение: × 20) [10]

Лечение

Лечение онхомикоза включает химическое или хирургическое удаление инфицированного ногтя, применение системных или местных препаратов, пульстерапию или их комбинацию.

К сожалению, в настоящее время топические препараты не всегда демонстрируют высокую эффективность, что в основном объясняется недостаточной способностью препарата проникать через ногтевую пластину в ноготь, где находится инфекция. Утолщенные ногти, обширное вовлечение всей ногтевой пластинки способствуют плохой реакции на местное лечение. Проблема монотерапии только топическими противогрибковыми средствами состоит в том, что они остаются на поверхности ногтевой пластины и, следовательно, могут быть недоступны в месте заражения в более глубоких слоях ногтя и ногтевого ложа, в то время как системный тербинафин быстро накапливается в ногте, достигая максимальной концентрации 0,39 мг/г, и сохраняется до 2 мес после окончания лечения.

В последнее время были предприняты многочисленные различные подходы к решению проблемы проникновения препарата в пораженный ноготь. Например, предпринимались попытки разработать усилители проникновения для облегчения доставки лекарств через ногтевую пластину, такие как добавление гидрохлорида додецил-2-N, N-диметиламинопропионата (DDAIP HCl, торговое название NexACT-88, NexMed) в лак для ногтей с тербинафином. Другим способом усиления проникновения лака для ногтей было включение тербинафина в перенос липидных везикул, которые сильно деформируются и, таким образом, способны проходить через межклеточные пространства. Кроме того, недавно был разработан новый маломолекулярный оксабороловый противогрибковый препарат (AN2690), который предназначен для большего проникновения через ногтевую пластину. Однако ряд этих препаратов находится в стадии разработки [11−20].

Эффективность лечения онхомикоза значительно улучшилась за последние несколько десятилетий после введения в терапию пероральных противогрибковых препаратов тербинафина и итраконазола [21−37]. Представителем препаратов на основе тербинафина высокого качества от европейского производителя (Румыния) на фармацевтическом рынке Украины является Тербинорм World Medicine – противогрибковый препарат для системного применения в форме таблеток по 250 мг.

Тербинорм оказывает выраженное фунгистатическое и фунгицидное действие, обусловленное ингибированием биосинтеза грибкового эргостерола, определяющего стабильность клеточных мембран, и угнетением ферментных систем − скваленэпоксидазы − в клеточной мембране гриба, в результате чего происходит накопление ядовитого вещества сквалена и гибель клетки гриба. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов. Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности тербинафина при дерматофитии гладкой кожи, микозе стоп и кистей, онихомикозе (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998).

Стабильные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 10–14 дней. В ногтевую пластину тербинафин проникает преимущественно через матрикс, но также ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин сохраняется в ногтях в терапевтически эффективной концентрации в течение 4–6 нед.

Продолжительность лечения при онихомикозе кистей составляет от 6 нед, при онихомикозе стоп − от 12–16 нед (продолжительность терапии определяется скоростью отрастания ногтевых пластинок, в основном ногтевой пластинки большого пальца стопы).

Помимо непрерывного лечения тербинафином в дозе 250 мг/сутки разработана также схема пульс-терапии: 500 мг/сутки в течение 7 дней каждого месяца на протяжении 3−4 мес. [23]

Aнализ литературных данных (Gupta AK et al., 2005) свидетельствует, что тербинафин может успешно использоваться для лечения онихомикоза в отдельных когортах пациентов: у детей, лиц пожилого возраста, иммуноскомпрометированных пациентов, а также при наличии сахарного диабета (СД) и синдрома Дауна [24].

Накопленный клинический опыт применения тербинафина в лечении микозов у детей, в том числе младшего возраста, отражен в европейских рекомендациях по антигрибковой терапии [36]. L. Matricciani и соавт. (2011), проведя систематический обзор 6 рандомизированных контролируемых исследований, считают, что тербинафин целесообразно назначать для лечения онихомикозов не только в общей популяции, но и в отдельных когортах пациентов, например у больных СД [24].

Применение препаратов тербинафина имеет преимущества не только по более приемлемому профилю безопасности, но и в связи с возможностью выбора схемы применения для курсового лечения с сохранением эффективности терапии:

  • непрерывный прием: ежедневное применение по 250 мг (1 таблетка) 3 мес и более;
  • пульс-схема 1: по 250 мг 4 нед → 4 нед перерыв → по 250 мг 4 нед [22, 24];
  • пульс-схема 2: по 250 мг/2 раза в день 1 нед, каждые 4 нед, на протяжении 12 нед [23].

Следует также отметить, что терапия тербинафином демонстрирует эффективность, фармакоэкономичность при незначительном лекарственном взаимодействии, что дает преимущества перед другими схемами лечения.

Сравнительное исследование применения разных молекул антимикотических препаратов для терапии онихомикозов продемонстрировало более высокие показатели микологического выздоровления при использовании тербинафина (46,66%) [21].

Пульс-терапия тербинафином демонстрирует эффективность и безопасность, соответствующую схеме непрерывного применения тербинафина (золотой стандарт) и достоверно более высокие показатели лечения, чем пульс-терапия итраконазолом. [22, 23].

Исследование применения Тербинорма в Украине у пациентов с онихомикозом и сочетанном онихомикозе с микозом гладкой кожи по непрерывной схеме в течение 16-недельного курса терапии показало клиническое и микробиологическое излечение у 83,78% пациентов и у 10,82% – клиническое улучшение [38].

Следует отметить, что количество доступных и разрешенных к применению системных антимикотиков на сегодняшний день недостаточно. Процесс создания новых препаратов не в полной мере соответствует темпам распространенности инвазивных микозов [39]. Поэтому в настоящее время ведется поиск новых методик и подходов в решении проблемы грибковых заболеваний. Среди них – использование инструментальных воздействий. Новые аппаратные методы лечения онхиомикоза включают лазерные устройства, фотодинамическую терапию, ионтофорез и ультразвук. Лазерная терапия одобрена только для косметической терапии, но эффективность лечения для ликвидации грибковой инфекции должна определяться дополнительными рандомизированными контролируемыми исследованиями. Имеются единичные сообщения о лечении онихомикоза после использования фототерапии, которая включает в себя облучение накопленного протопорфирина в грибковых гифах, что приводит к последующему гифазному повреждению клеток. Способность ионтофореза или использование электрического тока (0,5 мА/см2), чтобы облегчить прохождение лекарственного средства через ногтевую пластину, было доказано в исследованиях с ногтями человеческого трупа, но соответствующие клинические исследования еще предстоит провести. Ультразвуковая терапия предварительно продемонстрировала фунгистатическую активность при грибковой инфекции ногтей, само устройство представляется чрезмерно сложным и требует специального программного обеспечения, а также является очень дорогостоящим [40-64].

Таким образом, при выборе терапии при онихомикозе необходимо учитывать клиническую эффективность, безопасность и фармакоэкономичность курса лечения. В данном аспекте перспективными являются:

  • поиск новых методик применения антимикотиков 3-го поколения (производные триазола (итраконазол, флуконазол) и аллиламины (тербинафин, нафтифин); поиск новых молекул и разработка препаратов 4-го поколения антимикотиков (липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол, позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин);
  • проведение комбинированной терапии;
  • развитие и внедрение аппаратных методов лечения онихомикоза.

Список литературы

  1. Prevalence and epidemiology of onychomycosis in patients visiting physicians’offices: a multicenter canadian survey of 15,000 patients / Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, et al. J Am Acad Dermatol. 2000;43:244.
  2. Sigurgeirsson B, Baran R. The prevalence of onychomycosis in the global population: a literature study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:1480.
  3. Gupta AK, Daigle D, Foley KA. The prevalence of cultureconfirmed toenail onychomycosis in atrisk patient populations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:1039.
  4. Mycology – an update. Part 1: Dermatomycoses: Causative agents, epidemiology and pathogenesis / Pietro Nenoff, Constanze Kruger, Gabriele GinterHanselmayer, HansJurgen Tietz. First published: 17 February 2014J Dtsch Dermatol Ges. 2014;12(3):188209
  5. Onychomycosis pathology. DermNet New Zealand. 2013
  6. Piraccini BM, Tosti A. White superficial onychomycosis: epidemiological, clinical, and pathological study of 79 patients. Arch Dermatol. 2004;140:696.
  7. Welsh O, VeraCabrera L, Welsh E. Onychomycosis. Clin Dermatol 2010;28:151.
  8. Myron A. Bodman, Karthik Krishnamurthy. Onychomycosis. Last Update: June 27, 2017. StatPearls [Internet].
  9. Nail dermoscopy is a helpful tool in the diagnosis of onychomycosis: A case control study / Khaled H. ElHoshy, Rania M. Abdel Hay, Rasha H. ElSherif et al. Vol. 25, iss. 5, SeptemberOctober 2015.
  10. Piraccini BM, Starace M. Optimal management of nail disease in patients with psoriasis. Dove Medical Pres Published 9 January 2015 Vol. 2015:5 Pages 25-33. DOI https://doi.org/10.2147/PTT.S55338
  11. James Q. Del Rosso, DO, FAOCD, FAAD. PMCID: PMC5022994 Application of Nail Polish During Topical Management of Onychomycosis Are Data Available to Guide the Clinician About What to Tell Their Patients? J Clin Aesthet Dermatol. 2016;9(8):29-36. Published online 2016 Aug 1.
  12. Onychomycosis does not always require systemic treatment for cure: a trial using topical therapy / Friedlander SF, Chan YC, Chan YH, Eichenfield LF. Pediatr Dermatol. 2013;30:316.
  13. Gupta AK, Cooper EA. Update in antifungal therapy of dermatophytosis. Mycopathologia. 2008;166:353.
  14. Murdan S. Drug delivery to the nail following topical application. Int J Pharm. 2002;236:1.
  15. Efinaconazole 10% solution in the treatment of toenail onychomycosis: Two phase III multicenter, randomized, doubleblind studies / Elewski BE, Rich P, Pollak R, et al. J Am Acad Dermatol. 2013;68:600.
  16. Efficacy and safety of tavaborole topical solution, 5%, a novel boronbased antifungal agent, for the treatment of toenail onychomycosis: Results from 2 randomized phaseIII studies / Elewski BE, Aly R, Baldwin SL, et al. J Am Acad Dermatol. 2015;73:62.
  17. Gupta AK, Daigle D, Foley KA. Topical therapy for toenail onychomycosis: an evidencebased review. Am J Clin Dermatol. 2014;15:489.
  18. Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2000;43:S70.
  19. Avner S, Nir N, Henri T. Combination of oral terbinafine and topical ciclopirox compared to oral terbinafine for the treatment of onychomycosis. J Dermatolog Treat. 2005;16:327.
  20. Gupta AK. Treatment of dermatophyte toenail onychomycosis in the United States. A pharmacoeconomic analysis. J Am Podiatr Med Assoc. 2002;92:272.
  21. A study to compare efficacy of various oral antifungals (fluconazole, terbinafine, itraconazole) in treatment of onychomycosis / Deval N Vora, Bharti, Pooja Solanki, Anuj Kothari, Kamalini Meher. J Res Med Den Sci. 2014;2(4):4952.
  22. The use of an intermittent terbinafine regimen for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis / Gupta AK, Lynch LE, Kogan N, Cooper EA. J Eur Acad Dermatol Venereol. 200903, 23(3):25662.
  23. Сравнительная эффективность непрерывного и пульсового режима терапии тербинафином дерматофитии ногтей пальцев стоп / Yadav Р., Singal А., Pandhi D., Das S. Здоровье Украины. 2017. №7, апрель. DOI: 10.4103/03786323.158634.
  24. Современная фармакотерапия онихомикозов: фокус на тербинафин. Обзор. Ред. Матвеева Л. Ж. Здоровье Украины. 2016. №6.
  25. A multicentre, randomized, controlled study of the efficacy, safety and costeffectiveness of a combination therapy with amorolfine nail lacquer and oral terbinafine compared with oral terbinafine alone for the treatment of onychomycosis with matrix involvement / Baran R, Sigurgeirsson B, de Berker D, et al. Br J Dermatol. 2007;157:149.
  26. Gupta AK. Onychomycosis Combination Therapy Study Group. Ciclopirox topical solution, 8% combined with oral terbinafine to treat onychomycosis: a randomized, evaluatorblinded study. J Drugs Dermatol. 2005;4:481.
  27. Gupta AK, Ryder JE, Johnson AM. Cumulative metaanalysis of systemic antifungal agents for the treatment of onychomycosis. Br J Dermatol. 2004;150:537.
  28. Oral treatments for toenail onychomycosis: a systematic review / Crawford F, Young P, Godfrey C, et al. Arch Dermatol. 2002;138:811.
  29. Longterm effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis: a 5year blinded prospective followup study / Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Steinsson JB, et al. Arch Dermatol. 2002;138:353.
  30. Piraccini BM, Sisti A, Tosti A. Longterm followup of toenail onychomycosis caused by dermatophytes after successful treatment with systemic antifungal agents. J Am Acad Dermatol. 2010;62:411.
  31. Pulse versus continuous terbinafine for onychomycosis: a randomized, doubleblind, controlled trial / Warshaw EM, Fett DD, Bloomfield HE, et al. J Am Acad Dermatol. 2005;53:578.
  32. Itraconazole and terbinafine treatment of some nondermatophyte molds causing onychomycosis of the toes and a review of the literature / Gupta AK, GregurekNovak T, Konnikov N, et al. J Cutan Med Surg. 2001;5:206.
  33. Efficacy and safety of terbinafine for nondermatophyte and mixed nondermatophyte and dermatophyte toenail onychomycosis / Lebwohl MG, Daniel CR, Leyden J, et al. Int J Dermatol. 2001;40:358.
  34. In Vitro Nail Penetration and Antifungal Activity of Tavaborole, a BoronBased Pharmaceutical / Coronado D, Merchant T, Chanda S, Zane LT. J Drugs Dermatol. 2015;14:609.
  35. A doubleblind, randomized study to compare the efficacy and safety of terbinafine (Lamisil) with fluconazole (Diflucan) in the treatment of onychomycosis / Havu V, Heikkila H, Kuokkanen K, et al. Br J Dermatol. 2000;142:97.
  36. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of onychomycosis 2014 / Ameen M, Lear JT, Madan V, et al. Br J Dermatol. 2014;171:937.
  37. Gupta AK, Studholme C. Novel investigational therapies for onychomycosis: an update. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25:297.
  38. Коган Б.Г., Верба Є.А. Инновационные подходы в комбинированном лечении онихои дерматомикозов у пациентов разных возрастных групп. Новый опыт клинического применения препаратов в практике врачадерматовенеролога. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2017. № 3 (66).
  39. Веселов А.В. Системные антимикотики: состояние и перспективы. Клин микробиол антимикроб химиотерапия. 2007. Т. 9. №1. С. 7380.
  40. Ortiz AE, Avram MM, Wanner MA. A review of lasers and light for the treatment of onychomycosis. Lasers Surg Med. 2014;46:117.
  41. Laser and light therapy for onychomycosis: a systematic review / Ledon JA, Savas J, Franca K, et al. Lasers Med Sci. 2014;29:823.
  42. Liddell LT, Rosen T. Laser therapy for onychomycosis: Fact or fiction? J Fungi. 2015;1:44.
  43. Treatment of onychomycosis using a submillisecond 1064nm neodymium:yttriumaluminumgarnet laser / Carney C, Cantrell W, Warner J, Elewski B. J Am Acad Dermatol. 2013;69:578.
  44. Treating onychomycoses of the toenail: clinical efficacy of the submillisecond 1,064 nm Nd: YAG laser using a 5 mm spot diameter / Kimura U, Takeuchi K, Kinoshita A, et al. J Drugs Dermatol. 2012;11:496.
  45. Hochman LG. Laser treatment of onychomycosis using a novel 0.65millisecond pulsed Nd:YAG 1064nm laser. J Cosmet Laser Ther. 2011;13:2.
  46. Treatment of onychomycosis using a 1064nm Nd:YAG laser / Noguchi H, Miyata K, Sugita T, et al. Med Mycol J. 2013;54:333.
  47. Waibel J, Wulkan AJ, Rudnick A. Prospective efficacy and safety evaluation of laser treatments with realtime temperature feedback for fungal onychomycosis. J Drugs Dermatol. 2013;12:1237.
  48. Longpulse Nd:YAG 1064nm laser treatment for onychomycosis / Zhang RN, Wang DK, Zhuo FL, et al. Chin Med J (Engl). 2012;125:3288.
  49. Treatment of mild, moderate, and severe onychomycosis using 870and 930nm light exposure / Landsman AS, Robbins AH, Angelini PF, et al. J Am Podiatr Med Assoc. 2010;100:166.
  50. Lack of efficacy with 1064nm neodymium:yttriumaluminumgarnet laser for the treatment of onychomycosis: a randomized, controlled trial / Hollmig ST, Rahman Z, Henderson MT, et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:911.
  51. Treating onychomycosis with the shortpulsed 1064nmNd: YAG laser: results of a prospective randomized controlled trial / Karsai S, Jager M, Oesterhelt A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:175.
  52. Gupta A, Simpson F. Devicebased therapies for onychomycosis treatment. Skin Therapy Lett. 2012;17:4.
  53. Toenail onychomycosis treated with a fractional carbondioxide laser and topical antifungal cream / Lim EH, Kim HR, Park YO, et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:918.
  54. Successful treatment of toenail onychomycosis with photodynamic therapy / Watanabe D, Kawamura C, Masuda Y, et al. Arch Dermatol. 2008;144:19.
  55. Piraccini BM, Rech G, Tosti A. Photodynamic therapy of onychomycosis caused by Trichophyton rubrum. J Am Acad Dermatol. 2008;59:S75.
  56. Photodynamic therapy for distal and lateral subungual toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: Preliminary results of a singlecentre open trial / Sotiriou E, KoussidouEremonti T, Chaidemenos G, et al. Acta Derm Venereol. 2010;90:216.
  57. Treatment of refractory fingernail onychomycosis caused by nondermatophyte molds with methylaminolevulinate photodynamic therapy / Gilaberte Y, Aspiroz C, Martes MP, et al. J Am Acad Dermatol. 2011;65:669.
  58. Gupta AK, Paquet M, Simpson FC. Therapies for the treatment of onychomycosis. Clin Dermatol. 2013;31:544.
  59. Combination of surgical avulsion and topical therapy for single nail onychomycosis: a randomized controlled trial / Grover C, Bansal S, Nanda S, et al. Br J Dermatol. 2007;157:364.
  60. Iontophoretic delivery of terbinafine in onychomycosis: a preliminary study / Amichai B, Nitzan B, Mosckovitz R, Shemer A. Br J Dermatol. 2010;162:46.
  61. Iontophoretic terbinafine HCL 1.0% delivery across porcine and human nails / Amichai B, Mosckovitz R, Trau H, et al. Mycopathologia. 2010;169:343.
  62. Ungual and transungual iontophoretic delivery of terbinafine for the treatment of onychomycosis / Nair AB, Kim HD, Chakraborty B, et al. J Pharm Sci. 2009;98:4130.
  63. Novel treatment of onychomycosis using overthecounter mentholated ointment: a clinical case series / Derby R, Rohal P, Jackson C, et al. J Am Board Fam Med. 2011;24:69.
  64. In vitro antagonistic activity of monoterpenes and their mixtures against ‘toe nail fungus’ pathogens / Ramsewak RS, Nair MG, Stommel M, Selanders L. Phytother Res. 2003;17:376.

Загрузить статью в формате PDF

Аренда яхты