Лечение холестероза желчного пузыря у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием препарата урсодезоксихолевой кислоты

Авторы: Журавлёва Л. В., Моисеенко Т. А., Харьковский национальный медицинский университет


Чем больше информации накапливается о состоянии гепатобилиарной системы у пациентов с метаболическим синдромом (МС), к которым обносится большинство больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2), тем очевиднее становится факт: дисфункция гепатобилиарной системы участвует в патогенезе МС, и, одновременно, органами мишенями МС являются составляющие гепатобилиарной системы.

Патология билиарного тракта у больных с МС наблюдается в 42 % случаев, патология печени в 64 %. Желчный пузырь (ЖП) также включается в патологический процесс при МС в виде холестероза желчного пузыря (ХЖП), причём часто эту патологию можно наблюдать до того, как выявляется признаки поражения печени стеатоз или стеатогепатит. Холестероз желчного пузыря встречается у 55,8 % больных МС [1].

Холестероз желчного пузыря заболевание невоспалительной природы, характеризующееся отложением липидов в слизистой оболочке желчного пузыря [2, 3], а при прогрессировании процесса в подслизистом и мышечном слоях [4]. Это заболевание часто обнаруживается у больных с коронарным атеросклерозом, гипертонической болезнью, ожирением и стеатозом печени, что позволяет рассматривать желчный пузырь как орган-мишень при атерогенной дислипидемии и говорить о его поражении не как о самостоятельном заболевании, а как о системном проявлении нарушенного метаболизма холестерина в печени [5–7].

Холестероз желчного пузыря следует рассматривать как аналогичное атеросклерозу поражение, отличающееся только локализацией, и как одно из системных проявлений нарушений липидного обмена [8]. У тучных больных в желчи имеет место снижение пула первичных (холевых) кислот и увеличение пула вторичных (дезоксихолевых) кислот с уменьшением пропорции гликоконъюгатов холатов, что способствует формированию стеатоза печени и атеросклеротической патологии сердечно-сосудистой системы. Главную роль в обмене холестерина играют ядерные рецепторы гепатоцитов (PPARs и LXRs), обеспечивающие транскрипцию. Эти транскрипционные факторы занимают важное место и в метаболизме холатов, и в транспорте холестерина [9].

Холестероз желчного пузыря является наиболее ранним клиническим манифестом МС, сопровождается нарушением моторноэвакуаторной функции желчного пузыря, нарушением синтеза желчи в печени и замедлением ее поступления в кишечник [10]. Эту патологию рассматривают как предстадию желчнокаменной болезни (ЖКБ). Доказано наличие непосредственной связи МС с развитием холелитиаза: формирование ЖКБ у женщин без избыточного веса обусловлено нарушением распределения жировой ткани с преимущественной аккумуляцией в висцеральных интраабдоминальных жировых депо с относительной базальной гиперинсулинемией, признаками инсулинорезистентности и нарушением инсулиновой реакции на прием экзогенного жира [11]. У таких больных концентрация инсулина повышена при различных стадиях заболевания, особенно в период формирования желчных конкрементов, что позволяет считать инсулин фактором риска ЖКБ [12]. Уже на этапе формирования стеатоза печени латентное доклиническое изменение функций гепатоцитов приводит к формированию неполноценных желчных мицелл с повышенным уровнем холестерина и сниженным содержанием фосфолипидов и желчных кислот, что усиливает литогенность желчи и способствует развитию ЖКБ [13].

Косвенным подтверждением взаимовлияния метаболических нарушений и патологии гепатобилиарной системы является положительная динамика состояния органов пищеварения и метаболического статуса при использовании в терапии МС гепатопротекторов и инсулиносенситайзеров [14–18].

На сегодняшний день все больше приобретает актуальность применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в лечении ХЖП, ЖКБ и стеатоза печени [19]. Выявлена эффективность УДХК в сочетании с домперидоном на процесс растворения билиарного сладжа у больных с различными стадиями ЖКБ [20]. Эффективность 6-месячного приема препарата УДХК у больных с билиарным сладжем составила 85 % [21].

В материалах Римского консенсуса III, касающихся лечения дисфункций желчного пузыря и сфинктера Одди, показана потенциальная профилактическая роль УДХК в отношении развития ЖКБ и лечения ее начальной стадии. Подчеркивается, что данная гидрофильная кислота не только уменьшает избыток холестерина в мышечных клетках желчного пузыря с литогенной желчью, но и нормализует проявления окислительного стресса [22].

На кафедре внутренней медицины № 3 Харьковского национального медицинского университета проведено открытое проспективное несравнительное исследование эффективности УДХК (Холудексан, World Medicin) при лечении пациентов с СД 2, метаболическим синдромом и ХЖП.

Целью представленной работы была оценка состояния желчного пузыря и метаболического статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с метаболическим синдромом и холестерозом жёлчного пузыря в динамике комплексной терапии с использованием урсодезоксихолевой кислоты.

Материалы и методы

В условиях эндокринологического отделения областной клинической больницы г. Харькова обследовано 40 больных СД 2 с признаками МС по критериям IDF (2007) ожирением (индекс массы тела 29,9 ± 2,1 кг/м2) и артериальной гипертензией 1–2 степени. На момент обследования состояние углеводного обмена расценивалось как субкомпенсированное (HbA1c < 7,5 %). Все пациенты были мужчинами среднего возраста (45–59 лет).

Выполняли ультразвуковое обследование ЖП, желчевыводящих путей и печени. Объем ЖП рассчитывали по формуле Weil: V — π(D/2)2L [23]. Для оценки моторно-эвакуаторной функции ЖП использовали метод динамической эхохолецистографии. Двигательная функция ЖП оценивалась по коэффициенту опорожнения: Копор — (Vc)/V0 × 100% (где V0 – объем ЖП до приема желчегонного завтрака; Vc — объем ЖП после стимуляции желчегонным завтраком). Рассчитывали индекс сократительной способности ЖП (ИС) — соотношение максимального и минимального объемов ЖП при проведении холекинетической пробы (ИС — V max/V min). Также использовали многомоментное дуоденальное зондирование (ММДЗ) по методу В. А. Максимова.

Энзиматическим методом с помощью биохимического анализатора Stat fax 1904 plus и тест-наборов фирмы «Bio Merieux»м(Франция) определяли уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой (ХС ЛПВЛ) и низкой (ХС ЛПНП) плотности. Для определения уровня триглицеридов (ТГ) использовали тест-систему «Sentinel» (Италия).

Активность процессов перекисного окисления липидов определяли по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови и эритроцитах по методу М. С. Гончаренко и А. М. Латиновой. Активность ферментов антиоксидантной защиты каталазы и пероксидазы оценивали по методу Баха.

Глюкозу крови определяли глюкозооксидазным методом. Для мониторинга углеводного обмена использовали серию показателей: глюкоза крови натощак (ГКН); глюкоза крови постпрандиальная (ГКП); средняя амплитуда колебаний гликемии в течении дня, глюкозы крови амплитуда (ГКА).

Больные СД 2 и ХЖП были разделены на две идентичные подгруппы. Лечение больных подгруппы 1 (20 пациентов) проводилось традиционным способом — таблетированными сахароснижающими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в индивидуально подобранной дозе и аллохолом по одной таблетке 3 раза в день. Больным подгруппы 2 (20 пациентов) вместо аллохола назначали препарат УДХК «Холудексан» перорально ежедневно на ночь по 10 мг/кг/сутки. Все параметры исследования контролировали через 14 дней терапии.

Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием дисперсионного анализа при помощи пакетов лицензионных программ Microsoft Office 97, Microsoft Excel и Statistica 8. Данные представлены как X ± SX.

Результаты и их обсуждение

У больных подгруппы 1 общее состояние улучшилось на девятый день лечения, исчезновение большинства патологических симптомов произошло к 13-му дню терапии (табл. 1). У части пациентов сохранились некоторые патологические синдромы: астенический (12 пациентов), абдоминально-болевой синдром (восемь пациентов), диспепсический (шесть пациентов).

Таблица 1. Частота и сроки устранения основных клинических синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа и холестерозом желчного пузыря в динамике лечения

Клинический синдром Подгруппа 1 (n = 20) Подгруппа 2 (n = 20)
до лечения после лечения до лечения после лечения
наличие синдрома наличие синдрома срок устранения (день) наличие синдрома наличие синдрома срок устранения (день)
Абдоминально-болевой 11 3 9 10 1 7
Правосторонний реактивный 11 2 9 10 1 10
Солярный 6 1 5 0 10
Диспепсический 17 9 13 17 3 10
Нейро-вегетативный 17 6 12 17 2 8
Астенический 17 7 12 16 2 8

У больных подгруппы 2 улучшение общего состояния произошло на седьмой день лечения, однако наблюдались остаточные явления: чувство дискомфорта в животе (пять пациентов), вздутие и урчание в животе (три пациента), отрыжка с горьким привкусом (два пациента).

После проведения традиционной терапии у пациентов подгруппы 1 было выявлено статистически значимое уменьшение продолжительности I фазы ММДЗ и объема дуодентального содержимого, выделяющегося во время этой фазы (табл. 2). Статистически значимо уменьшились продолжительность II и III фазы ММДЗ, а также продолжительность IV фазы ММДЗ и объем пузырной порции желчи. Значимо уменьшились продолжительность V фазы ММДЗ и объем печеночной порции желчи.

Таблица 2. Показатели многомоментного дуоденального зондирования у больных сахарным диабетом 2 типа и холестерозом желчного пузыря в динамике лечения

Фаза ММДЗ Подгруппа 1 (n = 20) Подгруппа 2 (n = 20)
до лечения после лечения до лечения после лечения
I — холедоховая t 29,8 ± 0,3 24,4 ± 0,4 Л) 30,2 ± 0,2 15,5 ± 0,5 Л); *)
v 33,7 ± 0,3 29,2 ± 0,2 Л) 34,3 ± 0,3 17,6 ± 0,4 Л); *)
II — закрытие сфинктера Одди t 28,1 ± 0,2 20,1 ± 0,2 Л) 28,3 ± 0,3 4,8 ± 0,2 Л); *)
v
III — открытие сфинктера Одди t 16,1 ± 0,2 8,4 ± 0,2 Л) 16,3 ± 0,2 4,0 ± 0,1 Л); *)
v 6,8 ± 0,2 6,0 ± 0,1 7,2 ± 0,1 5,8 ± 0,3
IV — пузырная t 42,8 ± 0,3 32,0 ± 0,2 Л) 43,2 ± 0,3 25,0 ± 0,4 Л); *)
v 81,0 ± 0,4 72,0 ± 0,6 Л) 81,2 ± 0,5 52,6 ± 0,8 Л); *)
V — печеночная t 31,1 ± 0,3 21,0 ± 0,3 Л) 31,3 ± 0,3 16,8 ± 0,5 Л); *)
v 32,0 ± 0,2 22,0 ± 0,3 Л) 32,2 ± 0,3 21,4 ± 0,4 Л)

Примечание. t — время в минутах; v — объем желчи в мл; Л) — статистически значимые различия показателей до и после лечения (Р < 0,05); *) — статистически значимые различия показателей после лечения между подгруппами1 и 2 (Р < 0,05).

У пациентов подгруппы 2 выявлены более значительные признаки восстановления желчевыделительной функции ЖП. Уменьшалась продолжительность I фазы ММДЗ и объем дуоденального содержимого, выделяющегося во время этой фазы. Статистически значимой была разница показателей у пациентов 1 и 2 подгрупп. Уменьшились продолжительность и объем полученного содержимого во время II и III фаз ММДЗ, при этом показатели представителей подгруппы 2 были достоверно меньше. Коррекция данных показателей свидетельствует о восстановлении функционального состояния сфинктера Люткенса-Мартынова. Уменьшилась продолжительность IV фазы ММДЗ с уменьшением количества желчи порции «В», что свидетельствует о восстановлении сократительной способности ЖП. Показатели пациентов подгруппы 2 были значимо меньше.

Общепринятая терапия (подгруппа 1) сопровождалась изменением некоторых эхоскопических параметров ЖП. Изменение формы ЖП с цилиндрической на овальную произошло у троих из 10 пациентов (15 %), исчезла деформация контура ЖП у одного больного из шести (5 %).

У пациентов подгруппы 2 трансформация формы ЖП с цилиндрической на овальную произошла у восьми больных из девяти, с овальной на грушевидную у девяти пациентов из 11. Исчезла деформация контура ЖП у пяти больных из шести, септальные перегородки исчезли у 12 из 16 пациентов. Изменение формы ЖП свидетельствует о повышении упругих свойств ЖП. На фоне использования препарата УДХК у пациентов подгруппы 2 исчезла гиперэхогенность стенки ЖП, неравномерность и нечеткость контуров ЖП у 17 больных из 19, средняя толщина стенки ЖП уменьшилась до 2,5 ± 0,2 мм (Р < 0,01).

Результаты динамической эхохолецистографии позволяют оценить динамику моторно-кинетического статуса ЖП и желчевыводящих путей (табл. 3).

Таблица 3. Показатели динамической холецистографии у больных сахарным диабетом 2 типа и холестерозом желчного пузыря в динамике лечения

Показатель Подгруппа 1 (n = 20) Подгруппа 2 (n = 20)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Латентный период (мин.) 26,2 ± 0,4 24,4 ± 0,5 27,3 ± 0,5 12,3 ± 0,5 Л)*)
V0 (см3) 65,7 ± 0,8 60,4 ± 1,0 Л) 65,1 ± 0,9 51,3 ± 0,9 Л)*)
Копор на 15 минуте (%) 0 0,5 ± 0,2 0 2,8 ± 0,2 Л) *)
Копор на 30 минуте (%) 6,2 ± 0,2 9,4 ± 0,5 6,7 ± 0,3 13,8 ± 0,4 Л) *)
Копор на 45 минуте (%) 17,2 ± 0,3 19,0 ± 0,5 18,4 ± 0,4 34,3 ± 0,6 Л) *)
V60 (см3) 47,8 ± 0,6 40,7 ± 0,6 Л) 48,6 ± 0,8 21,9 ± 0,7 Л) *)
Копор на 60 минуте (%) 47,8 ± 0,4 24,3 ± 0,5 22,9 ± 0,5 43,1 ± 0,7 Л) *)
V max/Vmin 1,3 ± 0,1 1,5 ± 0,3 1,3 ± 0,2 2,4 ± 0,3 Л) *)

Примечание. Л) — статистически значимые различия показателей до и после лечения (Р < 0,05); *) — статистически значимые различия показателей после лечения между 1 и 2 подгруппами (Р < 0,05).

Традиционная терапия не обеспечивала достоверных изменений показателей латентного периода ЖП, что может быть обусловлено сохранением спастического состояния сфинктера Одди. У больных подгруппы 1 индекс сократительной функции ЖП V max/V min и коэффициент опорожнения ЖП на 15, 30 и 45 минуте после приема желчегонного завтрака достоверно не изменялись. Таким образом, традиционная терапия недостаточно влияла на сократительную способность ЖП.

Предложенный терапевтический комплекс вызывал значимое уменьшение продолжительности латентного периода, что связано с устранением спазма сфинктера Одди. У пациентов подгруппы 2 наблюдалось более выраженное, чем в подгруппе 1, увеличение коэффициента опорожнения ЖП на 15, 30, 45 и 60 минутах после использования холекинетического завтрака. Статистически значимо повышался индекс сократительной способности ЖП V max/V min, что свидетельствует о повышении сократительной способности ЖП.

Базисная терапия сопровождалась изменением метаболических показателей сыворотки крови. У больных подгруппы 1 наблюдалось снижение содержания МДА сыворотки крови и некоторых показателей углеводного баланса уменьшение уровней ГКН, ГКП и ГКА (табл. 4).

Таблица 4. Динамика биохимических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа и холестерозом желчного пузыря

Показатель Подгруппа 1 (n = 20) Подгруппа 2 (n = 20)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Альбумины, % 41,6 ± 0,42 43,2 ± 0,51 42,0 ± 0,63 57,2 ± 0,72 Л); *)
МДА сыворотки, мкмоль/л 1,52 ± 0,06 1,26 ± 0,07 Л) 1,50 ± 0,07 0,86 ± 0,05 Л); *)
МДА эритроцитов, мкмоль/л 22,01 ± 0,17 19,18 ± 0,19 21,73 ± 0,18 9,18 ± 0,28 Л); *)
Каталаза, мг/л 17,6 ± 0,7 18,1 ± 0,8 17,8 ± 0,6 17,3 ± 0,5
Пероксидаза, мкмоль/мин. × л 325,1 ± 3,2 322,4 ± 3,4 320,5 ± 4,1 295,3 ± 4,8 Л); *)
ГКН, ммоль/л 9,06 ± 0,21 7,88 ± 0,17 Л) 10,11 ± 0,24 4,11 ± 0,16 Л); *)
ГКП, ммоль/л 8,06 ± 0,34 6,19 ± 0,29 Л) 8,21 ± 0,24 5,17 ± 0,22 Л); *)
ГКА, ммоль/л 2,15 ± 0,22 1,68 ± 0,24 Л) 2,35 ± 0,24 1,06 ± 0,21 Л) *)
ТГ, ммоль/л 1,54 ± 0,13 1,47 ± 0,18 1,52 ± 0,14 1,12 ± 0,15 Л) *)
ХС, ммоль/л 5,64 ± 0,2 5,45 ± 0,3 5,68 ± 0,26 5,11 ± 0,28 Л) *)
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,44 ± 0,07 1,4 ± 0,08 1,45 ± 0,06 1,27 ± 0,08 Л) *)
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9 ± 0,21 3,6 ± 0,24 4,0 ± 0,26 3,1 ± 0,28 Л) *)

Примечание. Как в табл. 3.

Лечение с использованием препарата УДХК сопровождалось повышением до контрольных значений уровня альбумина в сыворотке крови, что можно расценить как проявление восстановления белоксинтетической функции печени. У пациентов подгруппы 2 статистически значимо снижался уровень МДА в мембранах эритроцитов и в сыворотке крови (до контрольных значений), что свидетельствует о полном устранении синдрома гиперпероксидации липидов. При этом снижалась до контрольных показателей активность ферментов антиоксидантной защиты каталазы и пероксидазы.

У пациентов подгруппы 2 статистически значимо изменялись показатели углеводного баланса ГКН, ГКП и ГКА, достигая оптимальных значений. У пациентов подгруппы 2 обнаружено снижение до уровня контроля основных показателей баланса липидов: ТГ, ХС и ХС ЛПНП, достоверно повышался уровень ХС ЛПВП.

Выводы

  1. Лечение с использованием препарата урсодезоксихолевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа и холестерозом желчного пузыря оказывает холеспазмолитический эффект, восстанавливает функции сфинктеров Одди и Люткенса-Мартынова, повышает сократительную способность желчного пузыря.
  2. Предложенный вариант терапии положительно влияет на метаболический статус: обеспечивает восстановление альбуминобразующей функции печени, оказывает антиоксидантный эффект, улучшает показатели углеводного и липидного обменов.
  3. Полученные данные позволяют рекомендовать включение в схемы лечения холестероза желчного пузыря у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом препарата Холудексан (World Medicin), выраженность положительных эффектов которого в комплексной терапии была оценена в данном исследовании.

Литература

  1. Лазебник, Л. Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога [Текст] / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская, Е. Г. Егорова // РМЖ. — 2005. — No 12. — С. 1706–1712.
  2. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей [Текст] / У. Лейшнер. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 264 с.
  3. Минушкин, О. Н. Холестероз желчного пузыря (обзор) [Текст] / О. Н. Минушкин, Е. П. Прописнова // Кремлевская медицина. — No 1. — С. 55–57.
  4. Орлова, Ю. Н.Холестероз желчного пузыря.Клинико-сонографическое исследование [Текст]/ Ю. Н. Орлова // Дисс. . . канд. мед. Наук. — М., 2004. — 188 с.
  5. Савельев, В. С.Внепеченочные билиарные дисфункции при  липидном  дистресс-синдроме:этиопатогенез, диагностика и принципы лечения  [Текст]  / В. С. Савельев, В. А.  Петухов,А. В. Каралкин // Рус. мед. журн. Приложение «Болезни органов пищеварения». — Т. 4,No 2. — С. 62–69.
  6. Звенигородская, Л. А.Особенности клинического течения и лекарственной терапии холестероза желчного пузыря у больных с ИБС [Текст]/ Л. А. Звенигородская, О. Н. Овсянникова,Н. Г. Самсонова // Consil. Med. (экстравыпуск). — С. 13–14.
  7. Новицкий, В. А.Сравнительная клинико-эхографическая характеристика атеросклероза магистральных сосудов и холестероза желчного пузыря [Текст] / В. А. Новицкий, А. В. Гордиенко// Актуальные проблемы практической медицины. Материалы научно-практической конференции. — СПб., 2000. — С. 163–164.
  8. Овсянникова, О. Н.Медикаментозная коррекцияатерогенных дислипидемий у пожилых с ишемической болезнью сердца и холестерозом желчногопузыря [Текст] / О. Н. Овсянникова, Л. А. Звенигородская, А. А. Ильченко // Клин. геронтол. — — No 1. — С. 12–15.
  9. Мараховский, Ю. Х.Гастроэнтерологические аспекты обмена холестерина: гепатоцитарные и каналикулярные компартменты  обмена  холестерина и их клиникопатофизиологическое значение [Текст] / Ю. Х. Мараховский, К. Ю. Мараховский // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.колопроктол. — Т. 16, No 6. — С. 41–55.
  10. Думпе, Л. Э.Инструментальная и радионуклидная диагностика поражений органов пищеварения при липидном дистресс-синдроме [Текст]// Дисс. на соискание ученой степении кандидатамедицинских наук. — М., 2002.
  11. Поляруш, Н. А.Постпрандиальная липемия и инсулинемия у женщин с ожирением и желчнокаменной болезнью  [Текст]  /  Н. А.  Поляруш,И. В. Дворяшина, А. А. Мочалов // Пробл. эндо-кринол. — Т. 52, No 6. — С. 26–30.
  12. Мансуров, Х. Х.Инсулинорезистентность у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью [Текст] / Х. Х. Мансуров, Г. К. Мироджов, Ф. Х. Мансурова // Клин. мед. — Т. 83, No 7. — С. 48–51.
  13. Вахрушев, Я. М.Жировой гепатоз [Текст]/ Я. М. Вахрушев, Е. В. Сучкова // Тер. арх. — — Т. 78, No 11. — С. 83–86.
  14. Богомолов, П. О.Лечение неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / П. О. Богомолов,И. Г. Никитин // Consil. Med. Экстравыпуск. — — С. 11–12.
  15. Гастроэнтерология: клинические рекомендациии алгоритмы для практикующих врачей [Текст]/ Под общ. ред. В. Т. Ивашкина. — М.: ВолгаМедиа, 2003. — 64 с.
  16. Гриневич В. Б.Метаболический синдром у больных с заболеваниями органов пищеварения: значение для теории и практики [Текст] / В. Б. Гриневич, В. П. Ласый, Ю. П. Успенский // Рос. кардиол. журн. — Т. 39, No 1. — С. 74–79.
  17. Зилов, А. В.Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога [Текст] / А. В. Зилов // Клинич. перспективы гастроэнтерол. гепатол. — No 5. — С. 13–17.
  18. Эффективность эссенциальных фосфолипидовв терапии алкогольного и неалкогольного стеатогепатита [Текст] / Э. П. Яковенко, П. Я. Григорьев, А. В. Яковенко [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — Т. 15,No 6. — С. 78–84.
  19. Ильченко, А. А.Эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестерозе желчного пузыря [Текст] / А. А. Ильченко, Ю. Н. Орлова // Тер.Архив. — No 2. — С. 35–38.
  20. Тухтаева, Н. С.О молекулярном  механизме формирования билиарного сладжа [Текст]/ Н. С. Тухтаева, Х. Х. Мансуров, Ф. Х. Мансурова // Проблемы ГАЭЛ. — No 1–2. — С. 40–47
  21. Билиарный сладж: нерешенные вопросы [Текст]/ С. Н. Мехтиев, В. Б. Гриневич, Ю. А. Кравчук,Р. Н. Богданов // Лечащий врач. — No 6. — С. 24–28.
  22. Пиманов, С. И.Римский III консенсус: избранные разделы и комментарии: Пособие для врачей [Текст] / С. И. Пиманов, Н. Н. Силивончик. — Витебск, 2006. — 160 с.
  23. Стандартные протоколы ультразвукового исследования желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков [Текст] / З. А. Лемешко, Э. Я. Дубов, В. В. Митьков, Л. П. Орлова // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — No 2. — С. 88–90.

Загрузить статью в формате PDF

Аренда яхты