Лактулоза — калейдоскоп плейотропных эффектов (обзор литературы и собственные данные)

Авторы: Н. Б. Губергриц, Н. В. Беляева, Г. М. Лукашевич, Донецкий национальный медицинский университет, Украина

Если из вас никак не может выйти человек —
примите слабительное…

Фаина Раневская

Да, действительно, Фаина Раневская права. Эффективное и безопасное слабительное может не только ликвидировать запоры, но и существенно повысить качество жизни пациента, вернуть ему многие радости жизни. Тем более это может сделать такое слабительное, которое обладает множеством метаболических эффектов и способно оптимизировать обмен целого ряда веществ: липидный, углеводный, минеральный и др.

Активным веществом препарата Медулак является лактулоза — дисахарид, синтезированный из лактозы. Лактулоза в природе не встречается и не образуется естественным путем. Только в очень малых количествах она присутствует в нагретом молоке. В отличие от лактозы лактулоза не переваривается и не всасывается в тонкой кишке, а метаболизируется преимущественно сахаролитическими толстокишечными бактериями. Показано, что состав микрофлоры толстой кишки детей, находящихся на искусственном вскармливании, сходен с соответствующим составом у взрослых, а при добавлении в состав молочной смеси лактулозы состав кишечной микрофлоры становится подобным составу микрофлоры детей на естественном вскармливании [9–13, 69, 76].

Лактулоза была синтезирована в 1929 году E. Montgomery и C. S. Hadson [3]. В 1959 году лактулозу стали использовать для лечения запоров у детей [14]. В 1966 году J. Bircher et al. сообщили об успешном применении лактулозы для лечения печеночной энцефалопатии [43]. В 1970 году Sheila Sherlock, открывая международный гепатологический конгресс, сказала о лактулозе: «Я попробовала ее, и она работает!» [14]. В 1979 году I. B. Josimovic предложил использовать лактулозу для профилактики рака толстой кишки [60]. В 2003 году M. Rinne et al. сообщила об уменьшении клинических проявлений аллергии у детей при лечении небольшими дозами лактулозы [70]. Также были получены данные об улучшении качества жизни пациентов с неспецифическим язвенным колитом, получавших лактулозу [63].

В настоящее время лактулоза как лекарственное средство зарегистрирована более чем в 100 странах. Показаниями являются запор и печеночная энцефалопатия, в некоторых странах — лечение сальмонеллезного носительства. Однако перспективы и возможности клинического применения лактулозы очень широки [13, 76].

Одним из главных показаний для назначения лактулозы являются запоры. В 2005 году лактулоза официально признана препаратом первого выбора при хроническом запоре с позиции доказательной медицины [45]. Послабляющее действие лактулозы при запоре обеспечивается двумя механизмами (рис. 1).

Рис. 1. Механизм действия Медулака при запоре [18]
Так как в тонкой кишке нет ферментов для расщепления лактулозы, то она достигает правых отделов толстой кишки практически в неизмененном виде. Далее с помощью сахаролитических бактерий лактулоза расщепляется до короткоцепочечных жирных кислот (молочной, уксусной, пропионовой и масляной). Это приводит к снижению pH в просвете толстой кишки, то есть к ацидификации ее содержимого. В результате стимулируется перистальтика толстой кишки преимущественно за счет пропульсивных волн. Второй механизм состоит в том, что подкисление содержимого толстой кишки короткоцепочечными жирными кислотами сопровождается повышением осмотического давления в ней. Это приводит к увеличению объема фекальных масс, интенсификации перистальтики кишки и к уменьшению времени транзита кишечного содержимого [9, 52, 57].

Лактулозу считают «золотым стандартом» терапии хронического запора различной этиологии, в т. ч. запора при синдроме раздраженной кишки (СРК) [23, 30, 33].

Преимущества послабляющего действия лактулозы:

  • физиологическим для кишечника путем стимулирует перистальтику и устраняет запор;
  • не оказывает раздражающего влияния на слизистую оболочку кишечника и не вызывает привыкания;
  • не требует увеличения дозы — по мере восстановления функции кишечника дозу лактулозы снижают;
  • обеспечивает стойкий терапевтический эффект;
  • безопасна для детей с первых дней жизни, беременных и кормящих женщин.

Безопасность лактулозы обеспечивается рядом факторов (рис. 2).

Рис. 2. Факторы, обеспечивающие безопасность Медулака

Лактулоза является препаратом выбора при запорах у беременных [25, 26]. Это показано в ряде доказательных исследований. Так, M. Lachgar et al. (1985) провели открытое клиническое исследование, в которое были включены 54 беременные. Им был проведен 15-дневный курс лечения лактулозой в суточной дозе 30 мл. У 89% беременных частота дефекаций составила более 3 раз в неделю, у 87% женщин стул был нормальной консистенции. 90% больных оценили свое состояние как «весьма удовлетворительное» или «удовлетворительное». Все новорожденные родились здоровыми и в срок [62]. Эффективность и безопасность лактулозы у беременных объясняется комплексным положительным влиянием. Увеличение биомассы сахаролитических бактерий при приеме лактулозы сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот, снижается образование аммиака протеолитическими бактериями, время его присутствия в кишечнике и всасывание. Это имеет большое значение с позиции детоксикации и положительного действия на функцию печени беременных [21, 25, 26]. Лактулоза способствует уменьшению интоксикации при раннем токсикозе и гестозе беременных [24]. Если у беременной диагностирован СРК с запорами, то лактулозу можно сочетать со спазмолитиками [31].

Лактулоза безопасна и эффективна также в послеродовом периоде, у кормящих женщин. Препарат в 10 раз снижает потребность в клизмах у родильниц, не уменьшает лактацию, не влияет на качественный состав молока [78].

Лактулоза разрешена для лечения запоров у детей с периода новорожденности. При этом в исследованиях различного уровня доказательности показана эффективность и хорошая переносимость препарата [12]. У грудных детей лактулоза оказывает прямое иммуностимулирующее действие [69].

Лактулоза является препаратом выбора для лечения запоров у пожилых. Для этого есть ряд оснований [78]:

  • послабляющий эффект не требует дополнительного приема жидкости;
  • не приводит к привыканию;
  • не абсорбируется — можно применять при сахарном диабете;
  • не вызывает электролитных нарушений;
  • способствует коррекции гиперлипидемии;
  • эффективен при хронической почечной недостаточности (ХПН), заболеваниях печени;
  • в терапевтических дозах не взаимодействует с другими препаратами;
  • фармакоэкономически выгоден.

Последняя позиция подтверждена рядом исследований [47, 61]. Лактулоза, несмотря на более высокую стоимость по сравнению с некоторыми другими слабительными средствами (например, по сравнению с препаратами сенны), фармакоэкономически выгодна в лечении СРК [40].

Отсутствие необходимости в дополнительном приеме жидкости очень важно при лечении больных с недостаточностью кровообращения, с сопутствующими заболеваниями почек [37].

Очень важным качеством лактулозы является то, что на фоне ее приема больные могут прекратить применение слабительных средств раздражающего действия. G. Creytens (1980) показал, что около половины женщин с запорами прекращают принимать слабительные препараты раздражающего действия, постепенно переходя на лактулозу [51]. Лактулозу рекомендуют даже специально применять для лечения «лаксативной болезни» [1].

Лактулоза в настоящее время нашла также применение при послеоперационных запорах. Причем ее назначают не только с целью восстановления двигательной функции кишечника, но и для профилактики и лечения синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), для профилактики бактериальных осложнений в хирургической практике [15, 16, 20], а также для подготовки к эндоскопическим исследованиям толстой кишки [2, 18].

Одним из основных направлений применения лактулозы является лечение СИБР, т. к. лактулоза является эффективным и безопасным пребиотиком.

Основным механизмом действия лактулозы при кишечном дисбиозе является ее воздействие на рост различных штаммов и групп бактерий, населяющих толстую кишку, физико-химические параметры содержимого толстой кишки (pH и осмотическое давление) и перистальтику как толстой, так и тонкой кишки, особенно терминального отдела подвздошной кишки. Лактулоза угнетает рост вредной протеолитической микрофлоры, в основном бактероидов, протея, клостридий, кишечной палочки, в т. ч. ее гемолитических штаммов, и стимулирует рост полезной сахаролитической флоры (бифидо-, лактобактерий и др.) (рис. 3) [9].

Рис. 3. Плотность популяций Clostridium и Bifidobacterium in vitro до, во время и после лечения лактулозой [53]
Стимуляция роста сахаролитической микрофлоры лактулозой происходит не только за счет ацидификации толстой кишки конечными метаболитами — лактатом и ацетатом, но также и за счет потребления указанных короткоцепочечных жирных кислот сахаролитической микрофлорой, в результате чего увеличивается деление микроорганизмов и биомасса [9].

В качестве пребиотика для лечения СИБР лактулоза применяется у детей самого раннего возраста, у взрослых и у пожилых. Причем препарат эффективен для профилактики СИБР у здоровых, а также для терапии СИБР различной этиологии: после лечения антибиотиками, проведения химио- и лучевой терапии, при нерациональном питании [4]. В последние годы лактулозу назначают для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи, СИБР на фоне антихеликобактерной эрадикационной терапии [4, 6, 28, 38, 39, 48, 80]. Особенно целесообразна лактулозапри лечении дисбиоза, сопровождающегося запорами, т. к. препарат регулирует моторную функцию желудочно-кишечного тракта [27].

Благодаря пребиотическому эффекту лактулоза эффективна при различных кишечных инфекциях, в частности при сальмонеллезном носительстве, при сальмонеллезном энтерите, дизентерии и др. [13, 57, 76].

Лактулоза является стандартом профилактики и лечения энцефалопатии во всем мире [44]. Эффективность препарата обусловлена тем, что он действует на все этапы образования и выведения аммиака из организма (рис. 4).

Рис. 4. Действие Медулака на все этапы образования и выведения аммиака из организма [55]
В подвздошной кишке лактулоза участвует в ингибировании глутаминазы в энтероцитах и в блокировании захвата глутамина энтероцитами, в результате чего уменьшается образование аммиака из глутамина.

В толстой кишке лактулоза приводит (рис. 5) [32]:

  • к снижению рН, т. к. тормозится продукция аммиака бактериями; происходит диффузия аммиака из кровеносного русла в просвет кишки; аммиак трансформируется в аммонийную форму с последующей экскрецией с каловыми массами;
  • к ингибированию протеолитических бактерий Clostridium, Enterobacter, Bacteroides и стимуляции роста кисломолочной микрофлоры — Bifidobacterium, т. к. уменьшается распад белка за счет усиления метаболизма углеводов;
  • к ингибированию деградации мочевины бактериями, т. к. увеличивается элиминация аммиака в составе мочевины; уменьшается уровень аммиака как продукта разложения мочевины;
  • к снижению времени пассажа кишечного содержимого, т. к. уменьшается время на продукцию аммиака и ускоряется его элиминация;
  • кроме того, лактулоза является источником углеводов и энергии для сахаролитических бактерий, т. к. увеличивается рост биомассы бактерий, использующих аммиак для синтеза белка; угнетается разложение аминокислот до NH3.
Рис. 5. Механизм действия Медулака при печеночной энцефалопатии [57]
Лактулоза имеет превосходство перед другими вариантами лечения печеночной энцефалопатии. Она успешно применялась при любой степени тяжести этого состояния, включая латентную энцефалопатию и печеночную кому. Эффективность и безопасность лактулозы при печеночной энцефалопатии подтверждены большим количеством высокодоказательных исследований [9, 13, 44, 54, 55, 74, 76].

Применение лактулозы в клинической практике имеет большие перспективы. Одно из таких перспективных показаний — первичная и вторичная профилактика желчнокаменной болезни. Кишечная микрофлора имеет большое значение в метаболизме холестерина и желчных кислот. Известно, что резкое повышение активности одного из ферментов грамотрицательной микрофлоры — 7-альфа-дегидроксилазы приводит к увеличению продукции вторичных желчных кислот, которые повышают литогенность желчи через ряд процессов: во-первых, дезоксихолевая кислота усиливает секрецию холестерина в желчь, воздействуя на мембрану гепатоцита; во-вторых, повышается кристаллизация холестерина в желчи за счет дестабилизации везикул с холестерином; в-третьих, замедляется время транзита по кишечнику, вследствие чего увеличивается всасывание холестерина, и т. д. Кроме того, вторичные желчные кислоты относят к ко-канцерогенам, они способны повреждать кишечный эпителий [29, 76]. Гипотеза механизма влияния лактулозы как средства профилактики желчнокаменной болезни, а также как гиполипидемического средства представлена на рис. 6.

Рис. 6. Механизм действия Медулака как средства профилактики желчнокаменной болезни и гиполипидемического средства [9, с дополнениями Н. Б. Губергриц]
Снижение литогенности желчи при лечении лактулозой было продемонстрировано в эксперименте и в клинике [29, 71, 79]. Наличие у лактулозы гипохолестеринемического эффекта также было доказано результатами ряда исследований [38, 50]. Концепция патогенеза липидного дистресс-синдрома также построена на доминирующей роли кишечного дисбиоза. Не случайно именно лактулоза является базисным средством лечения этой патологии [34, 35].

Лактулоза влияет и на углеводный обмен. Так, показано, что после 10-дневного приема лактулозы достоверно улучшаются результаты глюкозотолерантного теста [53]. Продемонстрировано, что лактулоза снижает всасывание глюкозы на 40% без ухудшения всасывания аминокислот. Этот эффект не связан с ингибирующим действием a-глюкозидазы [58]. Возможно, эндотоксины уменьшают выработку инсулина поджелудочной железой, а лактулоза, снижающая уровень эндотоксинов, может обладать противодиабетическим действием [76]. Эффективность лактулозы в лечении детей и подростков с метаболическим синдромом с восстановлением микробиоценоза кишечника и нормализацией углеводного, липидного обмена показана в исследовании Т. А. Боковой с соавт. (2009) [5]. Несмотря на сладкий вкус, лактулоза абсолютно не противопоказана, а, наоборот, полезна при сахарном диабете. Больным необходимо объяснять, что лактулоза не всасывается и не может провоцировать гипергликемию.

Выше было указано, что под влиянием лактулозы в толстой кишке образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Следует обратить особое внимание на масляную кислоту. Она является поставщиком энергии и регулятором метаболизма для нормальных колоноцитов, способствует восстановлению функции эпителиального барьера, снижает секрецию провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухолей альфа, оксид азота, гамма-интерферон, интерлейкин-2, интерлейкин-12), увеличивает синтез муцина и белков, усиливает высвобождение противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 из моноцитов, ингибирует адгезию эндотелиальных лейкоцитов. Масляная кислота также контролирует патологический рост колоноцитов, стимулирует апоптоз. Масляную кислоту считают ключевым регулятором пролиферативных процессов эпителия толстой кишки и контроля неопластической трансформации колоноцитов [7]. Эти предпосылки явились основанием для применения лактулозы при воспалительных заболеваниях кишечника: при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите [9, 76].

Ранее мы уже отмечали ряд предпосылок для обоснования антиканцерогенного действия лактулозы: уменьшение образования токсичных вторичных желчных кислот в кишке, проапоптотическое и антипролиферативное действие масляной кислоты, уменьшение выработки ряда потенциальных канцерогенов (аммиака и др.). Японские ученые подробно изучают возможности бифидобактерий, рост которых стимулируется лактулозой, в профилактике рака; описано множество специфичных и неспецифичных противоопухолевых и иммунологических эффектов бифидобактерий [75]. Показано ДНК-протекторное действие лактулозы после воздействия диметилгидразина [72]. Все это послужило основанием для изучения антиканцерогенных свойств лактулозы. Указанные свойства были подтверждены в эксперименте [46, 72]. Изучение данной проблемы в клинике продолжается (рис. 7) [3].

Рис. 7. Механизм антиканцерогенного действия Медулака [69].
КЖК — короткоцепочечные жирные кислоты
Учитывая пребиотические свойства лактулозы, ее применяют не только при СИБР и сальмонеллезе, но и для профилактики инфекций мочевыводящих путей и пневмонии [64, 76].

Лактулоза обладает отчетливым антиэндотоксическим эффектом [9]. Это реализуется в предотвращении бактериальной транслокации из кишки; защите слизистого барьера кишечника, особенно подвздошной кишки и проксимальных отделов толстой кишки после оперативных вмешательств; в предупреждении осложнений после операций по поводу механической желтухи; в предупреждении развития спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени и желтухой [41, 59, 82].

Лактулоза эффективна при почечной недостаточности. Она ингибирует энтерогепатическую циркуляцию мочевины; повышая экскрецию азота, лактулоза снижает продукцию мочевины на 24%, при этом снижается ее распад; снижение уровня мочевины и креатинина в крови при ХПН доказано целым рядом клинических исследований; особенно важным считают снижение уровня фосфатов в сыворотке крови у больных с ХПН при лечении лактулозой [56, 83].

C. Schumann (2002) считает перспективным применение лактулозы для ликвидации эндотоксемии при гепаторенальном синдроме, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, сахарном диабете и гиперхолестеринемии [76]. Однако для начала клинического применения по этим показаниям необходимы дальнейшие исследования.

По данным И. И. Дегтяревой с соавт. (2003) лактулоза эффективна не только при эндо-, но и при экзогенных интоксикациях. Лактулоза эффективна в условиях радиационного загрязнения для выведения инкорпорированного цезия, лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС; лактулоза показана для профилактики и лечения заболеваний, вызванных профессиональными вредностями, у жителей экологически неблагоприятных регионов [9].

Перспективным также является применение лактулозы для лечения остеопороза. Снижая уровень рН в кишечнике, лактулоза увеличивает содержание несвязанного кальция, что способствует улучшению его пассивного транспорта; короткоцепочечные жирные кислоты, которые образуются при ферментации лактулозы бактериями, стимулируют транспорт кальция; лактулоза повышает отложение кальция в костях и ингибирует его резорбцию из кости [3, 9, 81].

Ряд предпосылок свидетельствует о целесообразности применения лактулозы при панкреатитах. Лактулоза уменьшает выраженность эндотоксемии при остром и хроническом панкреатите (ХП); при лечении лактулозой в более короткие сроки устраняются болевой и диспептический синдромы, улучшаются результаты сонографии поджелудочной железы; лактулоза предотвращает развитие СИБР при панкреатической недостаточности; повышает толерантность к пищевой нагрузке у больных ХП [8, 9]. Кроме того, лечение лактулозой уменьшает выраженность эндотоксемии при панкреатической недостаточности [65]. Следует также учесть положительный эффект лактулозы при остеопорозе (см. выше), который может быть проявлением внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [43].

Лактулоза нашла широкое применение на практике для диагностики СИБР и лактазной недостаточности. Для этих целей применяют водородные дыхательные тесты с лактулозой. Принцип дыхательного теста для диагностики СИБР основан на том, что у здорового человека расщепление лактулозы происходит только в толстой кишке, при этом в выдыхаемом воздухе регистрируют пик выделения водорода. При наличии СИБР расщепление лактулозы начинается уже в тонкой кишке, регистрируется более ранний пик содержания водорода в выдыхаемом воздухе, а затем — второй пик, соответствующий расщеплению лактулозы в толстой кишке [76].

Побочными эффектами лактулозы являются метеоризм, развитие диареи при передозировке, электролитные нарушения при длительном лечении печеночной энцефалопатии. Чаще других побочных эффектов развивается метеоризм, однако обычно он наблюдается в первые дни лечения, а затем уменьшается или даже исчезает. На практике мы назначаем Медулак в постепенно возрастающих дозах, до достижения стула 2–3 раза в сутки. Таким образом достигается своеобразная адаптация кишечника к возможному увеличению газообразования.

Противопоказания к лечению лактулозой ограничены: галактоземия, кишечная непроходимость, гиперчувствительность к компонентам препарата.

Важно обратить внимание врачей на преимущество Медулака. Этот препарат, в отличие от других препаратов лактулозы, выпускается в химически нейтральной и инертной стеклянной посуде (флаконы по 180 мл).

Мы провели собственное небольшое клиническое исследование.

Цель: оценить эффективность лактулозы при ХП в сочетании с СИБР.

Материалы и методы

Обследовано 58 больных ХП. У всех больных диагностирована внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Для этого при поступлении пациентов в клинику проводили фекальный эластазный тест (наборы Schebo, Германия). Кроме того, в исследование включались только те больные, у которых выявлен СИБР. Для его диагностики до лечения использовали водородный дыхательный тест (Микро Н2-анализатор; Микро Медикал Лимитед, Великобритания). Больные были разделены на 2 группы: основную (29 пациентов) и группу сравнения (также 29 пациентов). Больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности ХП, его этиологии, по степени панкреатической недостаточности.

До и после лечения больным проводили копроскопию, оценивали выраженность кишечной диспепсии по полуколичественному показателю средней степени тяжести (ССТ) [82]. Кроме того, после лечения повторяли водородный дыхательный тест. Больные основной группы получали традиционную терапию ХП. Доза Креона зависела от степени панкреатической недостаточности. Пациентам этой группы назначали лактулозу в пребиотической дозе (по 5 мл 2 раза в сутки). Больные группы сравнения лактулозу не получали. Лечение продолжалось 18–20 дней.

Результаты

Уровень фекальной эластазы-1 до лечения в основной группе составил (142,3±16,7) мкг/г, а в группе сравнения — (153,5±15,8) мкг/г (р>0,05). При копроскопии (первое исследование) стеаторея выявлена у 14 (48,3%) больных основной группы и у 13 (44,8%) больных группы сравнения. ССТ проявлений кишечной диспепсии (метеоризм, нарушения стула, флатуленция) составила соответственно 2,12 и 2,08.

После лечения, т. е. перед выпиской из клиники, СИБР по результатам водородного дыхательного теста сохранялся у 3 (10,3%) больных основной группы и у 19 (65,5%) больных группы сравнения. Стеаторея после лечения сохранялась у 1 (3,4%) пациента из получавших лактулозу и у 8 (27,6%) больных, получавших только традиционное лечение ХП. ССТ кишечной диспепсии составила соответственно 1,22 и 1,76.

Полученные данные свидетельствуют, во-первых, об эффективности лактулозы в лечении СИБР, во-вторых, о недостаточной эффективности ферментных препаратов при наличии СИБР, даже при условии назначения должной дозы, в-третьих, о целесообразности сочетания лактулозы с ферментным препаратом при лечении ХП с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью в сочетании с СИБР. Последнее положение обусловлено тем, что при СИБР ферментные препараты не могут в полной мере реализовать свои возможности гидролиза нутриентов из-за частичной инактивации, а при устранении СИБР условия для достижения полного эффекта панкреатина становятся оптимальными. В результате мы достигли не только устранения СИБР по результатам водородного дыхательного теста, но и более значительного улучшения результатов копроскопии, уменьшения выраженности кишечной диспепсии у больных, получавших лактулозу.

Выводы

  1. Медулак (лактулоза) — эффективное средстволечения запоров, СИБР, печеночной энцефалопатии, обладающее разносторонними метаболическими эффектами и имеющее широкие перспективы в лечении различных заболеваний.
  2. При лечении больных ХП с внешне секреторной недостаточностью поджелудочной железы в сочетании с СИБР в комплексную терапию целесообразно включать Медулак в пребиотической дозе.

Литература

  1. Агафонова Н. А., Яковенко Э. П. Синдром хронического запора у пациентов, злоупотребляющих слабительными раздражающего действия. Гастроскоп. № 1. С. 2–3.
  2. Амелин В. М., Башанкаев Б. Н. Опыт использованиялактулозы в хирургическом стационаре. Клиническаяэндоскопия. 2006. № 2(8). С. 35–36.
  3. Бабаян М. Л. Канцерогенез и антиканцерогенезв связи с толстокишечным метаболизмом. ГастроNewsЛайн. № 4. С. 61–62.
  4. Белоусова Е. А., Морозова Н. А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений кишечной микрофлоры. Фарматека. 2005. № 1. С. 7–5.
  5. Бокова Т. А., Урсова Н. И., Ардатская М . Д. Пребиотики в лечении детей и подростков с метаболическим синдромом. ГастроNewsЛайн. 2009.№ 6. С. 19–24.
  6. Бондаренко В. М. Пребиотическое и противоинфекционное действие лактулозосодержащих препаратов. Фарматека. 2004. № 11. С. 1–5.

Загрузить статью в формате PDF

Аренда яхты