Гепатотоксичность у пациентов ревматологического профиля: особенности течения, возможности коррекции

Авторы: Е.В. Максимова, И.Л. Кляритская


Лекарственные поражения печени (ЛПП) – это различные клинико-морфологические вари­анты поражения печени, которые развива­ются в ответ на прием лекарственных препаратов (ЛП). Гепатотоксичность (ГТ) представляет собой комплекс метаболических, дегенеративно-воспалительных и некротических изменений в печени, приводящих ко вторичным клеточно-органо-системным сдвигам в организме с развитием инток­сикации и полиорганной недостаточности.

ЛПП встречаются с частотой от одного случая на 1000 пациентов до одного случая на 100 000 паци­ентов, которые принимают лекарства в терапевти­ческих дозах. В настоящее время зарегистрировано более 1000 препаратов, которые обладают способ­ностью вызывать поражение печени.

Многие лекарственные средства (ЛС) потенци­ально гепатотоксичны [1]. С каждым годом расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких ЛС, в 1992 г. – о 808, к началу 2000 г. – примерно о 1000, и список таких ЛП постоянно увеличивается [2]. В настоящее время повреждение печени – от субкли­нических форм до фульминантной печеночной не­достаточности – описано приблизительно для 1000 ЛС. Из миллионов известных химических веществ более 63 тыс. широко используются, из них около 55 тыс. соединений – лекарства, представляющие опасность для человека [3].

В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа ЛПП, вызванная постоянным расши­рением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной ГТ [4].

Основными причинами увеличения частоты встречаемости ЛПП в настоящее время являются широкий доступ населения к медицинской информации и массовое распространение самолечения, увеличение количества лекарств в безрецептурной продаже, бурное развитие фармацевтической промышленности, увеличение доли нелицензионных генериков на фармацевтическом рынке, позднее установление гепатотоксических эффектов у новых лекарств в разных возрастных и национальных группах насе­ления, постарение населения, полипрагмазия, рост числа больных с вирусными и алкогольными пора­жениями печени, ухудшение экологической обста­новки [5].

В клинической практике диагноз лекарственного поражения печени формируется неоправданно ред­ко, так как истинную распространённость оценить весьма затруднительно. Это обусловлено: с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами; с другой – недостаточ­ной осведомленностью об их клинических проявле­ниях.

Клинические проявления ЛПП могут колебать­ся от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов с незначительными нарушениями ре­зультатов лабораторных тестов (чаще всего в виде незначительного повышения уровня аминотранс­фераз) до выраженного цитолитического и холеста­тического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. При легком течении заболевания в случае отмены препарата наступает быстрое обратное развитие процесса.

Фиброз развивается при большинстве ЛПП, а при лечении цитостатиками является преобладающим признаком. Так, длительная курсовая доза метотрексата, суммарно более 1,5 г, ведет к выраженному фиброзу печени [6]. Согласно данным Larrey D., фиброз печени развивается у 23% пациентов c ревматоидным артритом (РА), лечившихся метотрексатом [7]. Подобные поражения вызывают и другие цитостатики – циклофосфосфамид, азатиоприн.

Побочные эффекты со стороны печени при про­ведении терапии метотрексатом включают острый лекарственный гепатит, гипербилирубинемию и фиброз печени. Метотрексат-индуцированная хро­ническая болезнь печени определяется как спектр заболеваний, включающих стеатоз печени и фи­броз, с риском прогрессирования в цирроз пече­ни [6]. Хроническая ГТ обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Частота встре­чаемости и тяжесть поражения печени, вызванного метотрексатом, определяется наличием факторов риска ЛПП [8]. Так, при употреблении алкоголя ГТ метотрексата возрастает. Если пациент принимает более 100 мг алкоголя в неделю, то метотрексат приводит к прогрессированию фиброза хотя бы на одни гистологический класс у 18% пациентов, а если доза меньше 100 мг в неделю, то частота про­грессирования составляет около 4,5%

Определение цитокинового статуса при ЛПП имеет важное прогностическое значение, посколь­ку уровень про- и противовоспалительных цито­кинов, их соотношение отражает интенсивность альтеративно-деструктивных и регенераторно-вос­становительных процессов, их динамику, прогрес­сирование заболевания.

Патологические изменения печени, как правило, исчезают на фоне отмены причинного препарата (если не исчезают – нужно искать другую причи­ну). Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной ГТ у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным по­казаниям. Наиболее рациональный подход к пред­упреждению ГТ лекарственных средств при невоз­можности их отмены – одновременное назначение препаратов с гепатопротективными свойствами [9].

С точки зрения доказательной медицины, к чис­лу наиболее эффективных препаратов для коррек­ции ЛПП, внутрипеченочного холестаза относятся препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и адеметионин, так как они обладают многогранным спектром действия, который обеспечивает терапев­тические возможности их использования [10,11].

Исходя из всего выше сказанного, многочислен­ные данные о гепатотоксическом действии различ­ных ЛС позволяют сделать вывод, что ЛПП явля­ются одной из важнейших проблем не только для гастроэнтерологов, гепатологов, но и для врачей других специальностей. В развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной разви­тия печеночной недостаточности и наиболее ча­стым показанием к трансплантации печени.

Большое число потенциально гепатотоксичных препаратов, а также многообразие спектра ЛПП вы­зывает значительные трудности как в диагности­ке, так и в лечении этих состояний. До настоящего времени нет четких критериев клинической, лабо­раторной и морфологической диагностики лекар­ственных поражений печени, не разработаны еди­ная классификация, стандарты лечения.

ЛПП необходимо диагностировать в наиболее ранние сроки, так как продолжающийся прием ЛС, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клиниче­ских проявлений и существенно повлиять на исход заболевания.

Все выше изложенное обуславливает актуаль­ность проблемы дальнейшего изучения особенно­стей возникновения ЛПП у пациентов ревматоло­гического профиля, находящихся на длительной те­рапии метотрексатом [12]. Кроме того, перспектив­ными являются разработка методов профилактики, диагностики, мониторирования побочных эффек­тов в ходе терапии метотрексатом, а также методов лечения с целью уменьшения токсического дей­ствия на организм цитостатиков при сохранении достаточной их эффективности, что могло бы найти широкое применение в клинической практике.

Цель исследования

Изучить эффективность различных схем при­менения УДХК (препарата «Холудексан») в лечении проявлений ЛПП у пациентов с РА на длительной терапии метотрексатом.

Задачи исследования

  1. Изучить в сравнении изменение биохимиче­ских показателей крови (билирубина, АЛТ, АСТ, ще­лочной фосфатазы) у пациентов с ЛПП и ревмато­идным артритом на фоне длительной терапии ме­тотрексатом при назначении различных схем УДХК «Холудексан» (15 мг/кг/сут; 20 мг/кг/сут).
  2. Определить динамику показателей 13C-метацетинового дыхательного теста (подсчет массы функционирующих гепатоцитов) в ходе ле­чения препаратом «Холудексан».
  3. Выявить динамику теста на критическую ча­стоту мельканий (определение печеночной энцефа­лопатии) на фоне применения различных схем при­ема препарата «Холудексан»
  4. Изучить динамику уровней ИЛ-6 и ФНО-а у больных с ЛПП на фоне терапии препаратом «Холу­дексан».

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ревматоло­гического отделения Крымского Республиканско­го учреждения «КТМО «Университетская клини­ка» ОСП КРУ «Клиническая больница имени Н.А. Семашко». Пациенты с верифицированными ЛПП и РА, длительно получающие метотрексат, были рандомизированы на 3 группы: 1-я группа (n=15) получала «Холудексан» из расчета 15 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 мес.; 2-я группа (n=15) – «Хо­лудексан» из расчета 20 мг/кг массы тела /сутки в течение 2 мес.; 3-я группа – группа контроля (n=15) – только терапию метотрексатом по поводу ревма­тоидного артрита.

В исследование вошло 25 женщин и 20 мужчин. Средний возраст составил 47,23±5,12 лет. Большая часть пациентов, вошедших в исследование, нахо­дилась на терапии метотрексатом в течение 5-10 лет (60% мужчин и 56% женщин).

Критериями включения пациентов в исследование были:

  • согласие на участие в исследовании и выпол­нение всех необходимых лечебно-диагностиче­ских процедур;
  • верифицированный диагноз РА;
  • длительная (более 12 месяцев) терапия мето­трексатом в дозе ≥ 10 мг в неделю;
  • повышение уровня АЛТ и/или щелочной фос­фатазы (ЩФ) более 2 норм; – отсутствие по данным анамнеза и предыдущих исследований наследственных заболеваний печени (болезни Коновалова-Вильсона, гемохроматоза, дефици­та а1-антитрипсина);
  • отрицательный результат иммуноферментного исследования (ИФА) крови на маркеры вирус­ных гепатитов В, С и Д;
  • отрицательный результат ИФА крови на марке­ры аутоиммунных гепатитов.

К критериям исключения из исследования относились следующие:

  • повышение уровня биохимических показате­лей (АЛТ, ЩФ, билирубина) до начала проведе­ния терапии метотрексатом;
  • доза метотрексата менее 10 мг/неделю;
  • длительность терапии метотрексатом менее 12 месяцев;
  • средняя и высокая активность РА;
  • анамнестические данные об употреблении ал­коголя в клинически значимых дозах (более 30 г/сут для мужчин, более 20 г/сут для жен­щин);
  • острый вирусный гепатит в анамнезе в течение последних 12 месяцев;
  • наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации;
  • наличие хронических диффузных заболеваний печени у кровных родственников 1-й линии родства;
  • женщины детородного возраста, планирующие беременность в течение следующего года; кор­мящие грудью; беременные;
  • отсутствие комплайенса.

Диагноз ЛПП в группе пациентов с РА считался подтвержденным при: – наличии двух последовательных повышений уровня печеночных фермен­тов (АЛТ, АСТ) с как минимум двухнедельным ин­тервалом на фоне терапии метотрексатом или син­хронных изменений уровня печеночных ферментов с дозой метотрексата (снижение уровня печеноч­ных ферментов после снижения дозы метотрексата или его отмены); – исключении другой возможной этиологии поражения печени (исключение вирус­ных и наследственных заболеваний печени, исклю­чение употребления алкоголя в клинически значи­мых дозах).

Пациенты были обследованы по единому плану, который предусматривал проведение:

  • подробного расспроса жалоб и анамнеза и общего осмотра пациента;
  • биохимического анализа крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы);
  • определение уровня провоспалительных цитоки­нов (ИЛ-6, ФНО-α) в сыворотке крови больных ме­тодом ИФА;
  • исследования маркеров вирусных и аутоиммунных гепатитов в крови методом ИФА;
  • теста на критическую частоту мельканий (опред­еление степени печеночной энцефалопатии);
  • 13C-метацетинового дыхательного теста (13C-МДТ) (определение массы функционирующих гепатоци­тов);

Результаты и их обсуждение

В ходе исследования нами изучалась динамика уровня биохимических показателей до, в процес­се (на 4 неделе) и после лечения (через 8 недель). Было выявлено, что до начала лечения во всех исследуемых группах отмечалось повышение средних значений уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ), билиру­бина и ЩФ. К 4 неделе была отмечена тенденция к снижению этих показателей в группах 1 и 2, т.е. у пациентов, получавших дополнительно «терапию сопровождения» препаратом «Холудексан», по срав­нению с группой контроля. К 8-й неделе наблюда­лось достоверное снижение среднего уровня иссле­дуемых биохимических показателей в группе 2 (т.е. в группе, где пациенты получали препарат «Холу­дексан» в дозе 20 мг/кг/сут) вплоть до достижения нормальных значений, а в группе 1 уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина не превышали 2 верхних границ нормы (рис.1,2,3,4).

Рис. 1 Динамика уровня АЛТ до, в процессе и после приема Холудексана
Рис. 2 Динамика уровня АСТ до, в процессе и после приема Холудексана
Рис. 3 Динамика уровня общего билирубина до, в процессе и после приема Холудексана
Рис. 4 Динамика уровня ЩФ до, в процессе и после приема Холудексана

В ходе исследования нами изучалась динами­ка показателей 13C-МДТ для определения массы функционирующих гепатоцитов (МФГ). Так, было выявлено, что до начала лечения во всех исследуе­мых группах наблюдалось умеренное или выражен­ное снижение детоксикационной функции печени (ДФП): у 86,7% пациентов 1-й группы и у 80% паци­ентов групп 2 и 3, соответственно. После 8 недель лечения препаратом «Холудексан» в группах 1 и 2 нормализация результатов 13С-МДТ произошла бо­лее, чем у половины пациентов (у 53,33% пациен­тов 1-й группы и 66,67% пациентов 2-й группы по сравнению с группой контроля, в которой, наоборот, наблюдалось увеличение числа пациентов со сни­жением ДФП).

По результатам теста на критическую частоту мельканий (КЧМ) до начала лечения во всех группах преобладали пациенты с минимальной печеночной энцефалопатией (минПЭ). После лечения в группах 1 и 2 нормализация результатов теста на критиче­скую частоту мельканий, что свидетельствует об отсутствии ПЭ, была зарегистрирована у 40% паци­ентов 1-й группы и 60% пациентов 2-й группы. На основании полученных результатов можно сделать вывод об эффективности терапии ПЭ с использова­нием препаратов УДХК (рис.5,6).

Рис. 5 Распределение степеней ПЭ по группам до лечения
Рис. 6 Распределение степеней ПЭ по группам после лечения

При изучении цитокинового статуса (опреде­лении уровня ФНО-α и ИЛ-6) у больных с РА, полу­чающих длительную терапию метотрексатом, у которых на фоне терапии развились ЛПП, были вы­явлены следующие закономерности: уровни ФНО-а и ИЛ-6 в группах пациентов с РА на длительной те­рапии метотрексатом, у которых развились ЛПП, между собой достоверно не отличались (р>0,05). На фоне терапии препаратом «Холудексан» было заре­гистрировано достоверное снижение уровня иссле­дуемых провоспалительных цитокинов (рис.7, 8) по сравнению с группой контроля, в которой уровни ФНО-α и ИЛ-6 остались на исходном уровне.

Рис. 7 Динамика уровней ФНО-а на фоне терапии (N –до 50 пкг/мл)
Рис. 8 Динамика уровней ИЛ-6-а на фоне терапии (N –до 5 пкг/мл)

Выводы

В ходе исследования по изучению эффективно­сти препарата «Холудексан» было выявлено, что терапия препаратом «Холудексан» на протяжении 8 недель оказалась эффективной в отношении ЛПП у пациентов ревматологического профиля, оказыва­ющим положительное влияние на биохимические показатели (уровень АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина), степень ПЭ и степень нарушения детоксикацион­ной функции печени. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что доза Холудексана 20 мг/ кг оказалась более эффективной, чем 15 мг/кг.

Литература

  1. Floyd J. Hepatotoxicity of chemotherapy / J. Floyd, I. Mirza, B. Sachs, M.C. Perry // Semin. Oncol. ― 2006. ― Vol. 33, № l. ― P. 50 – 67.
  2. Sgro C. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study / C. Sgro, K. Clinard, K. Ouazir // Hepatology. ― 2002. ― Vol. 36, № 2. ― P. 451 – 455.
  3. Буторова Л.И.. Лекарственные поражения печени: учебно-методи­ческое пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. ― М., 2010. ― 64 с.
  4. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity / W. Lee // N Engl J Med. ― 2003. ― Vol. 349. ― P. 474 – 485.
  5. Полунина Т.Е. Медикаментозные гепатиты / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Фарматека. ― 2006. ― № 12 (127). ― С. 63 – 71.
  6. Sotoudehmanesh R. Methotrexate Hepatotoxicity in Patients with Rheumatoid Arthritis / R. Sotoudehmanesh, B. Anvari // Middle East Journal of Digestive Diseases. ―2010. ― Vol.2, № 2. ― P. 104 – 109.
  7. Larrey D. Drug-induced liver diseases / D. Larrey // J Hepatology. ― 2000. ― Vol. 32. ―P. 77 – 88.
  8. Tilling L. Methotrexate and hepatic toxicity in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / L. Tilling, S. Townsend // Clin Drug Investig. ― 2006. ― Vol. 26. ― P. 55 – 62.
  9. Кляритская И.Л. Особенности течения и типа лекарственных по­ражений печени, эффективности терапии у больных ревматологического профиля в зависимости от факторов риска/ И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова //Сучасна гастроентерологія. – 2012. – № 2 (64). – С. 128-135.
  10. Vincenzi B. The role of S-adenosyl methionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen / B. Vincenzi, S. Daniele, A.M. Frezza // Supp Care Cancer. ― 2012. ― Vol. 20, № 1. ― P. 135 – 139.
  11. Marino G. Management of druge-induced liver disease / G. Marino, H.J. Limmerman // Cur. Gastr. Reports. ― 2007. ― Vol. 3. ― P. 38 – 48.
  12. Sotoudehmanesh R. Methotrexate Hepatotoxicity in Patients with Rheumatoid Arthritis / R. Sotoudehmanesh, B. Anvari // Middle East Journal of Digestive Diseases. ―2010. ― Vol.2, № 2. ― P. 104 – 109.

Загрузить статью в формате PDF

Опубликовано в ’2015

Аренда яхты