Авторы: Е.В. Максимова, И.Л. Кляритская
Лекарственные поражения печени (ЛПП) – это различные клинико-морфологические варианты поражения печени, которые развиваются в ответ на прием лекарственных препаратов (ЛП). Гепатотоксичность (ГТ) представляет собой комплекс метаболических, дегенеративно-воспалительных и некротических изменений в печени, приводящих ко вторичным клеточно-органо-системным сдвигам в организме с развитием интоксикации и полиорганной недостаточности.
ЛПП встречаются с частотой от одного случая на 1000 пациентов до одного случая на 100 000 пациентов, которые принимают лекарства в терапевтических дозах. В настоящее время зарегистрировано более 1000 препаратов, которые обладают способностью вызывать поражение печени.
Многие лекарственные средства (ЛС) потенциально гепатотоксичны [1]. С каждым годом расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких ЛС, в 1992 г. – о 808, к началу 2000 г. – примерно о 1000, и список таких ЛП постоянно увеличивается [2]. В настоящее время повреждение печени – от субклинических форм до фульминантной печеночной недостаточности – описано приблизительно для 1000 ЛС. Из миллионов известных химических веществ более 63 тыс. широко используются, из них около 55 тыс. соединений – лекарства, представляющие опасность для человека [3].
В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа ЛПП, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной ГТ [4].
Основными причинами увеличения частоты встречаемости ЛПП в настоящее время являются широкий доступ населения к медицинской информации и массовое распространение самолечения, увеличение количества лекарств в безрецептурной продаже, бурное развитие фармацевтической промышленности, увеличение доли нелицензионных генериков на фармацевтическом рынке, позднее установление гепатотоксических эффектов у новых лекарств в разных возрастных и национальных группах населения, постарение населения, полипрагмазия, рост числа больных с вирусными и алкогольными поражениями печени, ухудшение экологической обстановки [5].
В клинической практике диагноз лекарственного поражения печени формируется неоправданно редко, так как истинную распространённость оценить весьма затруднительно. Это обусловлено: с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами; с другой – недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.
Клинические проявления ЛПП могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов (чаще всего в виде незначительного повышения уровня аминотрансфераз) до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. При легком течении заболевания в случае отмены препарата наступает быстрое обратное развитие процесса.
Фиброз развивается при большинстве ЛПП, а при лечении цитостатиками является преобладающим признаком. Так, длительная курсовая доза метотрексата, суммарно более 1,5 г, ведет к выраженному фиброзу печени [6]. Согласно данным Larrey D., фиброз печени развивается у 23% пациентов c ревматоидным артритом (РА), лечившихся метотрексатом [7]. Подобные поражения вызывают и другие цитостатики – циклофосфосфамид, азатиоприн.
Побочные эффекты со стороны печени при проведении терапии метотрексатом включают острый лекарственный гепатит, гипербилирубинемию и фиброз печени. Метотрексат-индуцированная хроническая болезнь печени определяется как спектр заболеваний, включающих стеатоз печени и фиброз, с риском прогрессирования в цирроз печени [6]. Хроническая ГТ обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Частота встречаемости и тяжесть поражения печени, вызванного метотрексатом, определяется наличием факторов риска ЛПП [8]. Так, при употреблении алкоголя ГТ метотрексата возрастает. Если пациент принимает более 100 мг алкоголя в неделю, то метотрексат приводит к прогрессированию фиброза хотя бы на одни гистологический класс у 18% пациентов, а если доза меньше 100 мг в неделю, то частота прогрессирования составляет около 4,5%
Определение цитокинового статуса при ЛПП имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень про- и противовоспалительных цитокинов, их соотношение отражает интенсивность альтеративно-деструктивных и регенераторно-восстановительных процессов, их динамику, прогрессирование заболевания.
Патологические изменения печени, как правило, исчезают на фоне отмены причинного препарата (если не исчезают – нужно искать другую причину). Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной ГТ у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Наиболее рациональный подход к предупреждению ГТ лекарственных средств при невозможности их отмены – одновременное назначение препаратов с гепатопротективными свойствами [9].
С точки зрения доказательной медицины, к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции ЛПП, внутрипеченочного холестаза относятся препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и адеметионин, так как они обладают многогранным спектром действия, который обеспечивает терапевтические возможности их использования [10,11].
Исходя из всего выше сказанного, многочисленные данные о гепатотоксическом действии различных ЛС позволяют сделать вывод, что ЛПП являются одной из важнейших проблем не только для гастроэнтерологов, гепатологов, но и для врачей других специальностей. В развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности и наиболее частым показанием к трансплантации печени.
Большое число потенциально гепатотоксичных препаратов, а также многообразие спектра ЛПП вызывает значительные трудности как в диагностике, так и в лечении этих состояний. До настоящего времени нет четких критериев клинической, лабораторной и морфологической диагностики лекарственных поражений печени, не разработаны единая классификация, стандарты лечения.
ЛПП необходимо диагностировать в наиболее ранние сроки, так как продолжающийся прием ЛС, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания.
Все выше изложенное обуславливает актуальность проблемы дальнейшего изучения особенностей возникновения ЛПП у пациентов ревматологического профиля, находящихся на длительной терапии метотрексатом [12]. Кроме того, перспективными являются разработка методов профилактики, диагностики, мониторирования побочных эффектов в ходе терапии метотрексатом, а также методов лечения с целью уменьшения токсического действия на организм цитостатиков при сохранении достаточной их эффективности, что могло бы найти широкое применение в клинической практике.
Цель исследования
Изучить эффективность различных схем применения УДХК (препарата «Холудексан») в лечении проявлений ЛПП у пациентов с РА на длительной терапии метотрексатом.
Задачи исследования
- Изучить в сравнении изменение биохимических показателей крови (билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) у пациентов с ЛПП и ревматоидным артритом на фоне длительной терапии метотрексатом при назначении различных схем УДХК «Холудексан» (15 мг/кг/сут; 20 мг/кг/сут).
- Определить динамику показателей 13C-метацетинового дыхательного теста (подсчет массы функционирующих гепатоцитов) в ходе лечения препаратом «Холудексан».
- Выявить динамику теста на критическую частоту мельканий (определение печеночной энцефалопатии) на фоне применения различных схем приема препарата «Холудексан»
- Изучить динамику уровней ИЛ-6 и ФНО-а у больных с ЛПП на фоне терапии препаратом «Холудексан».
Материал и методы
Исследование проводилось на базе ревматологического отделения Крымского Республиканского учреждения «КТМО «Университетская клиника» ОСП КРУ «Клиническая больница имени Н.А. Семашко». Пациенты с верифицированными ЛПП и РА, длительно получающие метотрексат, были рандомизированы на 3 группы: 1-я группа (n=15) получала «Холудексан» из расчета 15 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 мес.; 2-я группа (n=15) – «Холудексан» из расчета 20 мг/кг массы тела /сутки в течение 2 мес.; 3-я группа – группа контроля (n=15) – только терапию метотрексатом по поводу ревматоидного артрита.
В исследование вошло 25 женщин и 20 мужчин. Средний возраст составил 47,23±5,12 лет. Большая часть пациентов, вошедших в исследование, находилась на терапии метотрексатом в течение 5-10 лет (60% мужчин и 56% женщин).
Критериями включения пациентов в исследование были:
- согласие на участие в исследовании и выполнение всех необходимых лечебно-диагностических процедур;
- верифицированный диагноз РА;
- длительная (более 12 месяцев) терапия метотрексатом в дозе ≥ 10 мг в неделю;
- повышение уровня АЛТ и/или щелочной фосфатазы (ЩФ) более 2 норм; – отсутствие по данным анамнеза и предыдущих исследований наследственных заболеваний печени (болезни Коновалова-Вильсона, гемохроматоза, дефицита а1-антитрипсина);
- отрицательный результат иммуноферментного исследования (ИФА) крови на маркеры вирусных гепатитов В, С и Д;
- отрицательный результат ИФА крови на маркеры аутоиммунных гепатитов.
К критериям исключения из исследования относились следующие:
- повышение уровня биохимических показателей (АЛТ, ЩФ, билирубина) до начала проведения терапии метотрексатом;
- доза метотрексата менее 10 мг/неделю;
- длительность терапии метотрексатом менее 12 месяцев;
- средняя и высокая активность РА;
- анамнестические данные об употреблении алкоголя в клинически значимых дозах (более 30 г/сут для мужчин, более 20 г/сут для женщин);
- острый вирусный гепатит в анамнезе в течение последних 12 месяцев;
- наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации;
- наличие хронических диффузных заболеваний печени у кровных родственников 1-й линии родства;
- женщины детородного возраста, планирующие беременность в течение следующего года; кормящие грудью; беременные;
- отсутствие комплайенса.
Диагноз ЛПП в группе пациентов с РА считался подтвержденным при: – наличии двух последовательных повышений уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) с как минимум двухнедельным интервалом на фоне терапии метотрексатом или синхронных изменений уровня печеночных ферментов с дозой метотрексата (снижение уровня печеночных ферментов после снижения дозы метотрексата или его отмены); – исключении другой возможной этиологии поражения печени (исключение вирусных и наследственных заболеваний печени, исключение употребления алкоголя в клинически значимых дозах).
Пациенты были обследованы по единому плану, который предусматривал проведение:
- подробного расспроса жалоб и анамнеза и общего осмотра пациента;
- биохимического анализа крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы);
- определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α) в сыворотке крови больных методом ИФА;
- исследования маркеров вирусных и аутоиммунных гепатитов в крови методом ИФА;
- теста на критическую частоту мельканий (определение степени печеночной энцефалопатии);
- 13C-метацетинового дыхательного теста (13C-МДТ) (определение массы функционирующих гепатоцитов);
Результаты и их обсуждение
В ходе исследования нами изучалась динамика уровня биохимических показателей до, в процессе (на 4 неделе) и после лечения (через 8 недель). Было выявлено, что до начала лечения во всех исследуемых группах отмечалось повышение средних значений уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина и ЩФ. К 4 неделе была отмечена тенденция к снижению этих показателей в группах 1 и 2, т.е. у пациентов, получавших дополнительно «терапию сопровождения» препаратом «Холудексан», по сравнению с группой контроля. К 8-й неделе наблюдалось достоверное снижение среднего уровня исследуемых биохимических показателей в группе 2 (т.е. в группе, где пациенты получали препарат «Холудексан» в дозе 20 мг/кг/сут) вплоть до достижения нормальных значений, а в группе 1 уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина не превышали 2 верхних границ нормы (рис.1,2,3,4).
В ходе исследования нами изучалась динамика показателей 13C-МДТ для определения массы функционирующих гепатоцитов (МФГ). Так, было выявлено, что до начала лечения во всех исследуемых группах наблюдалось умеренное или выраженное снижение детоксикационной функции печени (ДФП): у 86,7% пациентов 1-й группы и у 80% пациентов групп 2 и 3, соответственно. После 8 недель лечения препаратом «Холудексан» в группах 1 и 2 нормализация результатов 13С-МДТ произошла более, чем у половины пациентов (у 53,33% пациентов 1-й группы и 66,67% пациентов 2-й группы по сравнению с группой контроля, в которой, наоборот, наблюдалось увеличение числа пациентов со снижением ДФП).
По результатам теста на критическую частоту мельканий (КЧМ) до начала лечения во всех группах преобладали пациенты с минимальной печеночной энцефалопатией (минПЭ). После лечения в группах 1 и 2 нормализация результатов теста на критическую частоту мельканий, что свидетельствует об отсутствии ПЭ, была зарегистрирована у 40% пациентов 1-й группы и 60% пациентов 2-й группы. На основании полученных результатов можно сделать вывод об эффективности терапии ПЭ с использованием препаратов УДХК (рис.5,6).
При изучении цитокинового статуса (определении уровня ФНО-α и ИЛ-6) у больных с РА, получающих длительную терапию метотрексатом, у которых на фоне терапии развились ЛПП, были выявлены следующие закономерности: уровни ФНО-а и ИЛ-6 в группах пациентов с РА на длительной терапии метотрексатом, у которых развились ЛПП, между собой достоверно не отличались (р>0,05). На фоне терапии препаратом «Холудексан» было зарегистрировано достоверное снижение уровня исследуемых провоспалительных цитокинов (рис.7, 8) по сравнению с группой контроля, в которой уровни ФНО-α и ИЛ-6 остались на исходном уровне.
Выводы
В ходе исследования по изучению эффективности препарата «Холудексан» было выявлено, что терапия препаратом «Холудексан» на протяжении 8 недель оказалась эффективной в отношении ЛПП у пациентов ревматологического профиля, оказывающим положительное влияние на биохимические показатели (уровень АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина), степень ПЭ и степень нарушения детоксикационной функции печени. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что доза Холудексана 20 мг/ кг оказалась более эффективной, чем 15 мг/кг.
Литература
- Floyd J. Hepatotoxicity of chemotherapy / J. Floyd, I. Mirza, B. Sachs, M.C. Perry // Semin. Oncol. ― 2006. ― Vol. 33, № l. ― P. 50 – 67.
- Sgro C. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study / C. Sgro, K. Clinard, K. Ouazir // Hepatology. ― 2002. ― Vol. 36, № 2. ― P. 451 – 455.
- Буторова Л.И.. Лекарственные поражения печени: учебно-методическое пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. ― М., 2010. ― 64 с.
- Lee W. Drug-induced hepatotoxicity / W. Lee // N Engl J Med. ― 2003. ― Vol. 349. ― P. 474 – 485.
- Полунина Т.Е. Медикаментозные гепатиты / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Фарматека. ― 2006. ― № 12 (127). ― С. 63 – 71.
- Sotoudehmanesh R. Methotrexate Hepatotoxicity in Patients with Rheumatoid Arthritis / R. Sotoudehmanesh, B. Anvari // Middle East Journal of Digestive Diseases. ―2010. ― Vol.2, № 2. ― P. 104 – 109.
- Larrey D. Drug-induced liver diseases / D. Larrey // J Hepatology. ― 2000. ― Vol. 32. ―P. 77 – 88.
- Tilling L. Methotrexate and hepatic toxicity in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / L. Tilling, S. Townsend // Clin Drug Investig. ― 2006. ― Vol. 26. ― P. 55 – 62.
- Кляритская И.Л. Особенности течения и типа лекарственных поражений печени, эффективности терапии у больных ревматологического профиля в зависимости от факторов риска/ И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова //Сучасна гастроентерологія. – 2012. – № 2 (64). – С. 128-135.
- Vincenzi B. The role of S-adenosyl methionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen / B. Vincenzi, S. Daniele, A.M. Frezza // Supp Care Cancer. ― 2012. ― Vol. 20, № 1. ― P. 135 – 139.
- Marino G. Management of druge-induced liver disease / G. Marino, H.J. Limmerman // Cur. Gastr. Reports. ― 2007. ― Vol. 3. ― P. 38 – 48.
- Sotoudehmanesh R. Methotrexate Hepatotoxicity in Patients with Rheumatoid Arthritis / R. Sotoudehmanesh, B. Anvari // Middle East Journal of Digestive Diseases. ―2010. ― Vol.2, № 2. ― P. 104 – 109.
Загрузить статью в формате PDF
Опубликовано в ’2015