Авторы: Коновалова Н.В., Молодая А.Л., Доленко Л.В., Ковтун А.В., Юрченко Л.А., Рыбалко А.В. Институт глазных болезней и тканевой терапии имени В.П. Филатова Национальной академии медицинских наук Украины, Одесса, Украина
Введение. Частота встречаемости бактериальных конъюнктивитов и антибактериальная активность препаратов в их лечении. Бактериальные конъюнктивиты – причина частой обращаемости к офтальмологу. Характеризуются сезонностью, остротой течения, снижением и потерей работоспособности и высокой инвазивностью. Актуальность проблемы обусловлена ростом резистентности к антибактериальным препаратам в офтальмологической практике.
Цель исследования. Проанализировать частоту встречаемости, резистентность к антибиотикам, антибактериальную активность препаратов в лечении бактериальных конъюнктивитов на основании анализа данных за 2019 г.
Материалы и методы. Проведен анализ 346 (692 глаза) бактериологических исследований биологического материала с целью изучения этиологических факторов воспалительных заболеваний глаз, оценки состояния чувствительности микроорганизмов к современным антибиотикам.
Результаты и обсуждение. Проведенное нами в 2019 г. исследование показало выделение грамположительной флоры у 97,3% пациентов, грибковой флоры – у 3 пациентов (0,86%), грамотрицательной флоры – у 4 человек (1,1%). Установлено, что наиболее эффективными антибактериальными препаратами являются Левоксимед (при эпидермальном, золотистом стафилококке, кишечной палочке, стрептококковой инфекции, моракселле), Медетром (при гемолитическом стафилококке) и Флоксимед (при энтерококке).
Выводы:
- При исследовании бактериальной флоры чаще всего выявляется эпидермальный стафилококк (63,5%), на втором месте – золотистый стафилококк (11,8%), затем гемолитический (5,7%), наиболее эффективными препаратами для местного применения в офтальмологии в настоящее время оказалась группа препаратов – глазные капли Левоксимед, Флоксимед, Медетром.
- Проведенное нами в 2019 г. исследование показало, что наиболее эффективными среди них являются: Левоксимед (при эпидермальном, золотистом стафилококке, кишечной палочке, стрептококковой инфекции, моракселле), Медетром (при гемолитическом стафилококке) и Флоксимед (при энтерококке).
Ключевые слова: бактериальная флора, резистентность, Левоксимед, Флоксимед, Медетром.
Введение
Антибиотикорезистентность – тема, волнующая сегодня все человечество, находится в центре внимания медицинской общественности и является естественной биологической эволюцией микроорганизмов. Технический прогресс отразился на всех сферах жизнедеятельности человека. В развитие устойчивости к противомикробным средствам внесла свою лепту глобализация. Научно-технический процесс отразился на всех сферах жизни человека, новые методы лечения, операции по пересадке органов, создание новых синтетических препаратов способствуют активизации основного фактора эволюции – естественного отбора.
Эволюция микроорганизмов подчиняется законам, сформулированным когда-то Чарльзом Дарвином. С момента возникновения органических форм на земле прошло 3 млрд лет, и эти годы формировали главные условия существования и развития всех форм органической материи и микроорганизмов. Бактерии существуют 3 млрд лет, они появились задолго до человека, им свойственна поразительная живучесть, позволяющая быстро приспосабливаться к различным, быстро меняющимся условиям окружающей среды. Проблема антибиотикорезистентности среди клинически значимых микроорганизмов уходит своими корнями в сложные экологические и эволюционные отношения между самими микроорганизмами, сложившиеся задолго до появления человека как биологического вида [6]. Бактерии используют диффундирующие сигнальные молекулы для: 1) мониторинга своей популяционной плотности; 2) защиты своей экологической ниши; 3) координации своего поведения в отношении изменившихся условий внешней среды; 4) «наблюдения» за другими коммуникативными сообществами.
Бактерии в естественных условиях образуют коммуникативные сообщества, между которыми обмен информацией осуществляется посредством так называемых диффундирующих сигнальных молекул [5, 10, 17, 20]. Количество научных исследований на эту тему растет в геометрической прогрессии из года в год в связи с реальной угрозой вернуться во времена средневековья, когда люди умирали от самых простых инфекций. По данным ВОЗ, ожидается, что в ближайшие 35 лет около 300 млн человек преждевременно умрут по причине антибиотикорезистентности. Также ВОЗ отмечает, что масштаб экономического ущерба от лекарственно-устойчивых инфекций можно будет сравнить с таковым от финансового кризиса 2008 г., а антибиотикорезистентность в 2050 г. может привести к снижению мирового ВВП на 2–3,5% и ущербу в 100 трлн долларов [8].
Одним из основных свойств антибиотиков является не только уничтожение микроорганизмов, оказывая бактерицидное действие, но и подавление способности размножаться (бактериостатическое действие) [11, 14]. Бесконтрольное и необоснованное применение антибиотиков, достигшее, по данным ВОЗ, 50% в стационарах и 70% в поликлиниках, нарушило равновесие между человеком и колонизирующими его организм эндосимбионтными бактериями и привело к тому, что в окружении человека стали преобладать вирусы, микоплазмы, хламидии, L-формы бактерий [3, 4]. Фактически произошла радикальная замена традиционной микрофлоры человека, а привычный для нее микромир трансформировался в чуждый и враждебный человеку мир бактерий- мутантов и вирусов [4].
Среди главных причин распространения резистентности болезнетворных бактерий к антибактериальным препаратам называют: неправильный выбор и применение антибиотиков (например, назначение антибиотика с широким спектром действия вместо препарата с узким спектром); эмпирическую АБТ с использованием неадекватных доз и/ или необоснованное сокращение или удлинение курса лечения антибиотиками; применение антибиотика с профилактической целью, что приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов [16]; самостоятельное приобретение населением антибиотиков и самолечение без консультации врача (33,2% случаев); применение антибиотиков при вирусных инфекциях (гриппе, ОРВИ и др.), при которых они неэффективны; легкость распространения врожденных и (особенно) приобретенных (вторичных) иммунодефицитных состояний, способствующих развитию антибиотикорезистентности у бактерий и возникновения у них генных мутаций: приспособляемость одноклеточных микроорганизмов фактически беспредельна [7, 15]; несоблюдение пациентами назначенного лечения: чем проще протокол лечения, тем выше приверженность пациента к его соблюдению [18].
Исследования последних лет показали, что эффект мультирезистентости микрофлоры к стрессовым воздействиям и низкая чувствительность к антибиотикам связаны прежде всего с существованием микроорганизмов в виде биологических пленок, микробных популяций или микробного консорциума. В настоящее время биопленку рассматривают как многоклеточный организм с определенным типом развития. Биопленка характеризуется кооперативным поведением, которое координируется quorum sensing (QS), основанной на продукции сигнальных молекул или аутоиндукторов и на способности микробов воспринимать эти сигналы. В настоящее время хорошо изучена последовательность основных этапов пленкообразования: адгезия бактерий к поверхности, формирование микроколоний, процесс продукции полисахаридов и других внеклеточных метаболитов [1, 9, 13]. Основным критерием роста резистентности бактерий к антибиотикам служат не столько клинические данные, сколько минимальная подавляющая концентрация (МПК) и режим дозирования препарата: его доза и продолжительность курса лечения [18]. Эрадикация микроорганизма становится эффективной только тогда, когда доза препарата превышает МПК в 2–3 раза. В этих условиях вероятность уничтожения бактерий очень велика [19]. еще один важный фактор эффективности антибактериальных препаратов – наличие у него постантибиотического (персистирующего) действия. Этот показатель определяется временем, в течение которого отсутствует рост бактерий после отмены антибиотиков [12]. Актуальность проблемы обусловлена ростом резистентности к антибактериальным препаратам в медицинской практике.
Цель исследования
Проанализировать частоту встречаемости, резистентность к антибиотикам антибактериальную активность препаратов в лечении бактериальных конъюнктивитов на основании анализа данных за 2019 г.
Материалы и методы
Проведен анализ 346 (692 глаза) бактериологических исследований биологического материала с целью изучения этиологических факторов воспалительных заболеваний глаз, оценки состояния чувствительности микроорганизмов к современным антибиотикам, применяемым в офтальмологической практике. Был проведен анализ чувствительности к антимикробным препаратам основных возбудителей гнойно-воспалительных инфекций по данным ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П. Филатова НАМН Украины» (Одесса, Украина) за 2019 г. Согласно результатам исследования, чаще всего мы сталкивались с эпидермальным, золотистым, гемолитическим стафилококками, стрептококком, моракселлой, кишечной палочкой, энтерококком. Санацию мы проводили согласно полученным данным чувствительности и резистентности к антибиотикам.
Исходя из чувствительности к антибиотикам, лечение было назначено различными видами антибактериальных капель. Флоксимед (Ciprofloxacin 0,3%) – фторихинолон ΙΙ поколения. Ингибирует ДНК-гиразу, нарушает биосинтез ДНК, рост и деление бактерий, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Эффективен для пациентов с язвами роговицы. Левоксимед (Levofloxacin 0.5%) – фторхинолон ΙΙΙ поколения. Бактерицидный эффект за счет ингибирования фермента ДНК-гиразы. Более широкий охват имеет в отношении грамположительных микроорганизмов, чем у других фторхинолонов. Антимикробная эффективность в отношении атипичных возбудителей. Быстро достигает и поддерживает терапевтический уровень в тканях глаза. Медетром (Dexamethasone 1 mg + Tobromicin 3.5 mg) – эффективное сочетание мощного синтетического глюкокортикоида и антибактериального препарата широкого спектра, применяется при воспалительных заболеваниях глазного яблока с бактериальной инфекцией или риске бактериальной инфекции.
Критериями оценки состояния глаза служили: сроки исчезновения смешанной инъекции сосудов конъюнктивы, слезотечения, светобоязни, отека конъюнктивы. Все пациенты были обследованы с использованием стандартного офтальмологического протокола исследований, в том числе визометрии, бесконтактной тонометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии. Оценка степени чувствительности микроорганизмов проводилась по зонам задержки роста в соответствии с методикой определения чувствительности микробов к антибиотикам. Интерпретация полученных результатов проводилась по пограничным значениям диаметров задержки роста.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 7.0, используя параметрический критерий Стьюдента для попарного сравнения двух групп, и предварительной оценки нормальности распределения [2].
Результаты и обсуждение
Всего было обследовано 346 пациентов (692 глаза). Выделение грамположительной флоры встречалось у 97,3% пациентов, грибковой – у 3 (0,86%) человек, грамотрицательной – у 4 (1,1%). Эпидермальный стафилококк встречался у 220 человек (63,5%), у 41 (11,8%) пациента – золотистый стафилококк, у 20 (5,7%) человек – гемолитический, у 21 (6%) — стрептококк, у 22 (6,3%) – кишечная палочка, у 14 (4,0%) – моксарелла, у 1 (0,28%) – энтерококк. Результаты проведенного исследования показали уровень чувствительности к антимикробной терапии основных возбудителей гнойно-воспалительной инфекции в обследуемой группе пациентов (см. таблицу).
Чувствительность к антимикробной терапии основных возбудителей гнойно-воспалительных инфекций за 2019 год
Наименования действующего вещества | Стафилококк эпидермальный, % | Стафилококк золотистый, % | Стафилококк гемолитический, % | Стрептококк, % | Кишечная палочка, % | Моракселла, % | Энтерококк, % | |||||||
Чувств. | Резист. | Чувств. | Резист. | Чувств. | Резист. | Чувств. | Резист. | Чувств. | Резист. | Чувств. | Резист. | Чувст. | Резист. | |
Офлоксацин | 45 | 55 | 52 | 48 | 74 | 26 | 84 | 16 | 42 | 58 | 91 | 9 | 81 | 19 |
Ципрофлоксацин | 18 | 82 | 15 | 85 | 70 | 30 | 78 | 22 | 9 | 91 | 84 | 16 | 97 | 3 |
Левомицетин | 40 | 60 | 57 | 43 | 45 | 55 | 59 | 41 | 19 | 81 | 95 | 5 | 56 | 44 |
Гентамицин | 62 | 38 | 63 | 37 | 67 | 33 | 68 | 32 | 57 | 43 | 71 | 29 | 50 | 50 |
Левофлоксацин | 66 | 34 | 79 | 21 | 74 | 26 | 96 | 4 | 80 | 20 | 84 | 16 | 68 | 32 |
Тобрамицин | 13 | 87 | 21 | 79 | 77 | 23 | 75 | 25 | 19 | 81 | 92 | 8 | 75 | 25 |
Норфлоксацин | 10 | 90 | 26 | 74 | 70 | 30 | 75 | 25 | 4 | 96 | 73 | 27 | 87 | 13 |
Моксифлоксацин | 59 | 41 | 63 | 37 | 70 | 30 | 87 | 13 | 61 | 39 | 90 | 10 | 56 | 44 |
Как следует из таблицы, выделенная микрофлора наиболее чувствительна к препаратам, содержащим левофлоксацин, моксифлоксацин, тобрамицин, ципрофлоксацин. Чаще всего в посеве отделяемого с конъюнктивы был выявлен эпидермальный стафилококк. Резистентность S. epidermidis к левофлоксацину составила <34%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Левоксимед по 1 капле 5 раз в день 7 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к гентамицину – 38%, моксифлоксацину – 41%. Резистентность S. aureus к левофлоксацину составила <21%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Левоксимед по 1 капле 4 раза в день 7 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к гентамицину – 37,4%, моксифлоксацину — 34%. Резистентность гемолитического стафилококка к тобрамицину составила <23%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Медетром по 1 капле 5 раз в день 6 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к левофлоксацину – 26%, к норфлоксацину и моксифлоксацину – 30%. Резистентность стрептококка к левофлоксацину составила <4%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Левоксимед по 1 капле 4 раза в день 7 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к моксифлоксацину – 13%, офлоксацину – 16%. Резистентность кишечной палочки к левофлоксацину составила <20%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Левоксимед по 1 капле 6 раз в день 7 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к гентамицину – 43%, моксифлоксацину – 39%. Резистентность моракселлы к моксифлоксацину составила <2%, что позволяет использовать для эмпирической терапии. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к левомицетину – 5%, офлоксацину – 9%. Резистентность энтерококка к ципрофлоксацину составила <3%, что позволяет использовать для эмпирической терапии Флоксимед по 1 капле 5 раз в день 7 дней. Среднегодовая резистентность за исследуемый период оставалась высокой к норфлоксацину – 13%, офлоксацину – 19%.
Выбранный спектр антибактериальных препаратов является наиболее эффективным при лечении воспалительных заболеваний глаз. При назначении антибиотикотерапии эмпирически показана последующая индивидуальная коррекция на основании полученных результатов.
Сравнительная оценка чувствительности глазной флоры к различным фторхинолонам, проведенная нами в 2019 г., показала, что наиболее эффективными среди них являются ципрофлоксацин (Флоксимед) и левофлоксацин (Левоксимед), тобрамицин (Медетром). Клинико- эпидемиологические наблюдения показали, что наиболее эффективными препаратами для местного применения в офтальмологии в настоящее время оказались глазные капли, содержащие ципрофлоксацин, левофлоксацин, тобрамицин и моксифлоксацин. Средний срок применения до исчезновения всех элементов воспаления (смешанной инъекции сосудов конъюнктивы, слезотечения, светобоязни, сужения глазной щели, хемоза конъюнктивы, отсутствия отделяемого) составил 7,5 дня при 5-разовом режиме инстилляций. Способами повышения эффективности лечения могут быть: соблюдение строгого режима использования антибактериальных препаратов, назначение их только при наличии обоснованных показаний; оптимизация режима дозирования антибактериальных препаратов (доза, кратность приема, продолжительность курса лечения); использование обоснованных комбинаций антибактериальных препаратов с разным спектром антибактериальной активности; предварительное определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к конкретным антибактериальным препаратам. Основными возбудителями являются различные стафилококки – как в монокультуре (81%), так и в ассоциациях (15%). Выделенная микрофлора наиболее чувствительна к препаратам, содержащим левофлоксацин (Левоксимед) – 78,1%, тобрамицин (Медетром) – 53,1%, ципрофлоксацин (Флоксимед) – 53,3%. Установлена высокая активность антибактериальных препаратов из группы фторхинолонов против S. epidermidis.
Сравнительная оценка чувствительности глазной флоры к различным фторхинолонам, проведенная нами в 2018 г., показала, что наиболее эффективными среди них являются: Левоксимед (при эпидермальном, золотистом стафилококках, кишечной палочке, стрептококковой инфекции, моракселле), Медетром (при гемолитическом стафилококке) и Флоксимед (при энтерококке).
Только рациональный подход к назначению антибиотиков может явиться залогом успешной терапии воспалительных заболеваний глаз и, по-видимому, уменьшить распространенность резистентности. В целом обязательными условиями антибиотикотерапии являются: спектр действия используемого антибактериального препарата должен соответствовать вероятному возбудителю или возбудителям (при ассоциациях); используемый антибиотик должен преодолевать имеющиеся у патогена механизмы приобретенной резистентности; избранный режим дозирования должен создавать в очаге инфекции такой уровень концентрации антибактериального препарата, который способствует быстрой гибели возбудителей. Способами повышения эффективности антибактериальной терапии могут быть: соблюдение строгого режима использования антибактериальных препаратов, назначение их только при наличии обоснованных показаний; оптимизация режима дозирования антибактериальных препаратов (доза, кратность приема, продолжительность курса лечения); использование обоснованных комбинаций антибактериальных препаратов с разным спектром антибактериальной активности; предварительное определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к конкретным антибактериальным препаратам.
Проведение и анализ локального мониторинга резистентности глазной флоры к антибиотикам в офтальмологических учреждениях необходимо осуществлять постоянно, учитывая важность задачи – эффективности лечения и профилактики возможных осложнений, так как многочисленные зарубежные публикации на эту тему не могут быть полностью экстраполированы на украинские условия. Предварительное определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к конкретным антибактериальным препаратам позволяет быстро справиться с инфекцией и избежать резистентности.
Выводы
- При исследовании бактериальной флоры чаще всего выявляется эпидермальный стафилококк (63,5%), на втором месте – золотистый стафилококк (11,8%), затем гемолитический (5,7%), наиболее эффективными препаратами для местного применения в офтальмологии в настоящее время оказалась группа препаратов – глазные капли Левоксимед, Флоксимед, Медетром.
- Проведенное нами в 2019 г. исследование показало, что наиболее эффективными среди них являются: Левоксимед (при эпидермальном, золотистом стафилококках, кишечной палочке, стрептококковой инфекции, моракселле), Медетром (при гемолитическом стафилококке) и Флоксимед (при энтерококке).
- Способами повышения эффективности антибактериальной терапии могут быть: использование препаратов после выявления патогенной флоры и определения чувствительности к антибиотикам, соблюдение строгого режима использования антибактериальных препаратов, назначение их только при наличии обоснованных показаний (доза, кратность приема, продолжительность курса лечения).
Литература
- Gincburg A., Romanova Yu. (2011) Bakterial’nye bioplenki kak estestvennaya forma sushchestvovaniya bakterij v okruzhayushchej srede i organizme hozyaina [Bacterial biofilms as a natural form of the existence of bacteria in the environment and the host organism]. Mikrobiol., no 3, pp. 99–109.
- Glanc S. (1998) Mediko-biologicheskaya statistika [Biomedical statistics]. M.: Praktika, 459 p. (in Russian)
- Mirodzhev G., Mansurova F., Ishankulova D. (2008) Klinicheskoe znachenie genotipirovaniya Helicobacter pylori [The clinical relevance of Helicobacter pylori genetic typing]. med., vol. 12, pp. 8–12.
- Sidorenko S. (1998) Rezistentnost’ mikroorganizmov i antibakterial’naya terapiya [Anti-microbial resistance and antibacterial therapy]. med. zhurn., no 6 (11), pp. 717–725.
- Strachunskij L., Belousov Yu., Kozlova S. (2000) Antibakterial’naya terapiya: Prakticheskoe rukovodstvo [Antibacterial therapy: practical guideline]. M.: Farmedinfo.
- Franklin T., Snou Dzh. (1984) Biohimiya antimikrobnogo dejstviya [Antimicrobic action Biochemistry]. M.
- Yakovlev V., Izotova G., Budanov S. (2002) Klinicheskaya farmakologiya novogo ftorhinolona – levofloksacina [Clinical pharmacology of a new fluoroquinolone — levofloxacin]. farmakol. i ter., vol. 11(1), pp. 86–90.
- Bengtsson-Palme J., Angelin M., Huss M. (2015) The human gut microbiome as a transporter of antibiotic resistance genes between continents. Antimicrob Agents Chemother, vol. 59(10), pp. 6551–6560. doi: 10.1128/Aac.00933-15.
- Cotar A.I., Dinu S., Cyifiriuc M.C. (2008) Screening of molecular markers of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa strans isolated from clinical infection. Biotech. Letters, vol. 13(3), pp. 3765–3770.
- Fluit A.C., Visser M.R., Schmitz F. (2001) Molecular detection of antimicrobial resistance. Microbiol. Rev., vol. 14, no 4, pp. 836–871.
- Korpela K., Zijlmans M.A.C., Kuitunen M. (2017) Childhood BMI in relation to microbiota in infancy and lifetime antibiotic use. Microbiome, vol. 5(1), pp. 26.
- Kuti J., Florea N., Nightingale С., Nicolau D. (2004) Pharmacodynamics of meropenem and imipenem against Enterobacteriaceae, Acinetabacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa. Pharmacother, 24, pp. 8–15.
- Lazar V., Chifiriuc M.C. (2010) Medical significance and new tyrhapeu tial strategies for biofilm associated infections. Arch. Microbiol. Immunol., vol. 69(3), pp. 125–138.
- McKinnell J., Classi P., Blumberg P. (2017) Clinical predictors of antibiotic failure in adult outpatients with community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med., 195, pp. A2644.
- Nordmann Р., Poirel L. (2001) Emerging carbapenemes in aerobic bacteria. Microb. Infect.,
- no 7 (suppl. 1), pp. S59.
- Peitz U., Sulligа М., Wolle К. (2002) High rate of posttherapeutic resistance after failure of macrolide-nitroimidazole triple therapy to cure-line therapies in а randomized study. Pharmacol. Ther., vol. 16, pp. 315–322.
- Ryan R.P., Dow J.M. (2008) Diffusible signals and interspecies communication in bacteria.
- Microbiology, 154, pp. 1845–1858.
- Solomkin J., Choe К., Christou N. (2001) Results of prospective randomized triple-blind study of complicated intraabdominal infection. Microb. Infect., no 7 (suppl. 1), pp. 1460.
- Taravati P., Lam D., Van Gelder R.N. (2013) Role of molecular diagnostics in ocular microbiology.
- Ophthalmol. Rep., vol. 1(4).
- Yim G., Wang H.H., Davies J. (2007) Antibiotics as signaling molecules. Trans. R. Soc. B., vol. 362, pp. 1195–1200.
Загрузить статью в формате PDF