Ефективність поєднання фізіотерапевтичних методів з місцевими формами нестероїдних протизапальних препаратів в комплексному лікуванні больового синдрому в ревматології

Автори: Капельцова О.А. ^1,2, Долинна О.В. ^1,3, Школіна Н.В. ², Марчук О. В. ¹

¹ Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова.
² Вінницька обласна клінічна лікарні імені М. І. Пирогова.
³ Центр медичної реабілітації та спортивної медицини.

---

Резюме: Біль являється найбільш поширеним синдромом у ревматологічних хворих. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко використовуються в його лікуванні, але мають певні обмеження застосування пов’язані з побічними ефектами. Перевагами поєднання місцевих форм препаратів з фізичними чинниками (електрофорез, іонофорез) є використання низьких доз лікарського засобу та зменшення часу необхідного для досягнення терапевтичного ефекту, зниження ризику виникнення побічних реакцій, підвищення концентрації препарату в вогнищі запалення, пролонгована дія за рахунок створення депо препарату в тканинах. Одним із представників даної фармакологічної групи є кетопрофен гель («Артрокол гель»). Завдяки своїм фізико-хімічним властивостям кетопрофен легко проникає через шкіру та створює терапевтичну концентрацію в підлеглих тканинах.

Мета: Оцінити ефективність електрофонофорезу гелю кетопрофена («Артрокол гель») в лікуванні больового синдрому (БС) у ревматологічних хворих.

Матеріали та методи: Дослідження проведено на базі фізіотерапевтичного відділення Вінницької обласної клінічної лікарні імені М. І. Пирогова. Усі пацієнти отримували лікування згідно уніфікованих клінічних протоколів та були розділені на основну (ОГ) та контрольну групу (КГ). Пацієнтам ОГ (98 хворих) проводили електрофонофорез гелю кетопрофена 1 раз на добу протягом тижня. В КГ (43 хворих) використовували кетопрофен гель без фізіотерапевтичних процедур. Щоденний контроль інтенсивності больового синдрому здійснювали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) Хаскісона у спокої та під час руху. Через тиждень лікар і пацієнт оцінювали задоволеність результатами лікування за градацією: неефективно, недостатньо, задовільно, добре, відмінно.

Результати: В обох групах спостерігалось стійке зниження інтенсивності больового синдрому. Показники ВАШ були нижчі в ОГ починаючи з 3-ї доби лікування. Виявлена достовірна різниця між групами в інтенсивності больового синдрому у спокої (t = 4,71; p < 0,001) та під час руху (t = 3,84; p < 0,001) через тиждень. Задоволеність результатами лікування була вищою в ОГ.

Висновки: Електрофонофорез потенціює аналгетичну дію гелю кетопрофена («Артрокол гель»), зменшує потребу в пероральних НПЗП та покращує задоволеність результатами лікування, а отже може бути рекомендований в комплексному лікуванні БС у ревматологічних хворих.

Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, кетопрофен, фізіотерапевтичні методи, електрофорез, фонофорез.

---

Вступ

Біль є найбільш поширеним симптомом у ревматологічних хворих. В численних дослідженнях доведено вплив болю на зниження фізичної працездатності , повсякденної активності та мобільності. Все це призводить до підвищення інвалідності та збільшення витрат на охорону здоров’я [1-5].

У ревматологічних хворих виникнення болю обумовлене патологічними змінами в периферичних структурах (шкіра, м’язи, сухожилля, зв’язки, синовіальна оболонка, капсула суглоба, хрящ, кістки). Під час оцінки особливостей больового синдрому (БС) слід враховувати анамнестичні дані, результати клініко-лабораторних методів обстеження та індивідуальні особливості пацієнта. Тільки такий комплексний підхід дозволяє встановити діагноз та розробити ефективний план лікувально-реабілітаційних заходів.

Лікування гострого больового синдрому передбачає призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), глюкокортикоїдів (ГКС), хворобомодифікуючих агентів та нефармакологічних методів лікування (модифікація способу життя, фізіотерапевтичні процедури, акупунктура, лікувальна фізкультура, використання допоміжного обладнання та ортезів) [1, 26].

Протизапальна та аналгетична дія місцевих форм НПЗП та їхньої комбінації з фізіотерапевтичними процедурами у ревматологічних хворих підтверджена експериментальними даними. Враховуючи високий ризик побічних реакцій при систематичному пероральному прийомі та негативний вплив НПЗП на синтез хрящової тканини, перевага надається місцевому застосуванню [1,2, 9,17]. Згідно рекомендацій Європейської антиревматичної ліги (EULAR), Американського Коледжу Ревматологів (ACR) та Міжнародної спілки з дослідження остеоартрозу (OARSI) щодо не хірургічних методів лікування пацієнтів з остеоартритом, перевага місцевим формам НПЗП надається за наявності коморбідної патології, у хворих віком ≥75 років, при ураженні суглобів кисті або колінних суглобів [8-13].

Особливості всмоктування топічних форм НПЗП та дії фізичних чинників на трансдермальний транспорт ліків продовжує активно вивчатись. Особливу увагу науковців привертають відмінності впливу місцевого та системного застосування НПЗП на синтез простагландинів у різних тканинах, а також можливості потенціювання та підвищення доступності при нашкірному нанесенні.

Збільшуючи проникність активної складової фармакологічного препарату, його концентрацію у вогнищі запалення та справляючи місцеву нейрорефлекторну та гуморальну дію, фізичні фактори підвищують ефективність лікування больового синдрому (БС). Фізіотерапевтичні методи мають свої переваги і недоліки, які необхідно враховувати під час вибору тактики лікування [6].

Перевагами місцевого введення препаратів за допомогою електричного струму та ультразвуку є використання низьких доз лікарського засобу для досягнення терапевтичного ефекту, зменшення системної дії та зниження ризику виникнення побічних реакцій, покращення місцевого імунітету та трофіки тканин, пролонгована дія за рахунок створення депо препарату в тканинах [6].

З метою підвищення ефективності лікування необхідно використовувати індивідуалізований підхід до вибору сили струму при електрофорезі, потужності при фонофорезі, тривалості процедур, комбінації з іншими фізіотерапевтичними методами, локалізації впливу, кількості та форми препарату (гель, крем, розчин).

Особливості кетопрофену

Одним із представників фармакологічної групи НПЗП є кетопрофен. Препарат випускається в формі розчину, спрею, таблеток, капсул, супозиторіїв, гелю та крему. Являючись неселективним інгібітором циклооксигенази (ЦОГ 1, ЦОГ 2) з групи похідних пропіонової кислоти, пригнічує синтез простагландинів, завдяки чому реалізуються основні фармакологічні ефекти препарату (протизапальний, знеболюючий, жарознижуючий).

Кетопрофен представляє собою рацемічну суміш енантіомерів, в якій фармакологічна активність пов’язана з S-енантіомером. Після нанесення на шкіру повільно всмоктується (5-8 годин), тривало підтримує терапевтичну концентрацію в вогнищі запалення, практично не акумулюючись в організмі (біодоступність 5%) [6, 7]. Допоміжні речовини, що входять до складу лікарського засобу покращують трансдермальний транспорт активної складової, збільшуючи її концентрацію в тканинах та клінічну ефективність препарату [16].

Кетопрофен гель («Артрокол гель») застосовується для лікування м’язово-скелетного болю, зменшує інтенсивність БС у спокої та під час руху, скутість та периартикулярний набряк. Протипоказами до застосування є підвищена чутливість до НПЗП в анамнезі, захворювання шлунково-кишкового тракту в фазі загострення, виражені порушення в роботі печінки та нирок (метаболізується печінкою, виводиться нирками), порушення кровотворної функції кісткового мозку та гемокоагуляції, вагітність, грудне вигодовування та вік до 15 років [7].

За своєю знеболюючою та протизапальною дією кетопрофен потужніший ніж ібупрофен і піроксикам, та не поступається диклофенаку, напроксену, індометацину. Гелева форма препарату, наявність спиртової складової та невеликий розмір молекули кетопрофена (260 Да), порівняно з диклофенаком (325 Да), піроксикамом (330 Да) та індометацином (350 Да), позитивно впливає на швидкість трансдермального транспорту та глибину проникнення в тканини [24, 25].

Використання місцевих форм кетопрофену та його поєднання з фізіотерапевтичними процедурами (електрофорез, фонофорез) в лікуванні ГБС в ревматології

З метою вивчення впливу фізичних чинників на трансдермальний транспорт топічних форм НПЗП проведено огляд публікацій в наукометричних базах даних MEDLINE, PubMed, Cochrane Library та Web of Science. Під час пошуку використовувались терміни: Physical Therapy Modalities, Electrophoresis, Ionophoresis, Iontophoresis, Therapeutic Ultrasound, Phonophoresis, Sonophoresis, Anti-inflammatory Agents, Non-steroidal, Transdermal Drug Delivery, Ketoprofen. Результати найбільш інформативних досліджень достатньої якості представлені нижче.

Виражений протизапальний вплив при локальному застосуванні кетопрофену досліджений в експериментальній моделі артриту на щурах. Японськими вченими проведено порівняльний аналіз дії місцевих та пероральних форм кетопрофену на синтез простагландину (ПГ) Е2 у шкірі та колінному суглобі щурів. Максимальна концентрація препарату в крові після перорального введення була вищою в 80 разів. Обидві форми кетопрофену пригнічували продукцію ПГ Е2 в шкірі та колінному суглобі. Таким чином локальне застосування кетопрофену ефективно пригнічує запалення майже не справляючи системної дії [13,17].

Ефективність поєднання фізіотерапевтичних процедур з місцевими формами НПЗП доведено в експериментах на тваринах та клінічних дослідженнях.

Tashiro Y. та співавторами оцінено швидкість і глибину проникнення кетопрофену після нашкірної аплікації в поєднанні з катодним електрофорезом (сила струму 0,14 та 0,70 мА/см2, час процедури 5, 15, 30, 60 та 90 хвилин) та при пасивній дифузії (група порівняння) в експерименті на щурах. Виявлено зв’язок швидкості транспорту та концентрації препарату в тканинах від сили струму та тривалості електропроцедури [12].

В дослідженні американських вчених порівнювалась глибина проникнення кетопрофену при пасивній дифузії та після катодного електрофорезу (4мА, 40 хвилин), а також селективність трансдермального транспорту різних енантіомерів у свиней. Після пошарової біопсії тканин дослідники встановили вищу концентрацію препарату в фасції та поверхневих шарах м’язів (1 см), для більш глибоко розташованих тканин помітної різниці в порівнянні з пасивним транспортом не спостерігалось. Стереоселективності трансдермального транспорту кетопрофену в даному експерименті не виявлено [14].

Поряд з електрофорезом для підвищення ефективності місцевих форм НПЗП можливе використання інших фізіотерапевтичних методів. В експериментальній роботі на щурах доведений вплив ультразвуку на відновлення ахілового сухожилка після травми [21]. За результатами роботи Yildiz N. та співавторів комбінація фонофорезу кетопрофена з ортезуванням виявилась найбільш ефективним терапевтичним втручанням у пацієнтів з карпальним тунельним синдромом [16]. В іншому рандомізованому клінічному дослідженні за допомогою біопсії післяопераційного біоматеріалу (артропластика колінних суглобів) підтверджений вплив ультразвуку на ефективність транспорту кетопрофена в навколосуглобові тканини та синовіальну рідину [13]. Не менш ефективною ця комбінація була в лікуванні стенозуючого тендовагініту, латерального епікондиліту та синдрому субакроміального конфлікту [19, 20, 21, 22].

Цікавими є результати отримані під час дослідження проведеного Souza J. та співавторами, які виявили відмінності впливу фонофорезу на черезшкірний транспорт різних НПЗП. Ультразвук збільшував шкірну проникність для кетопрофена та сповільнював транспорт диклофенака [14].

Таким чином, знання особливостей дії різних фізіотерапевтичних методів на трансдермальний транспорт НПЗП та фармакокінетичних особливостей препаратів дозволяє вибрати оптимальну комбінацію фізичного чинника та лікарського засобу для досягнення максимальної ефективності лікування больового синдрому.

Результати власних досліджень

Мета дослідження: Оцінити ефективність електрофонофорезу гелю кетопрофена («Артрокол гель») в лікуванні БС у ревматологічних хворих.

Методи: Дослідження проведено на базі фізіотерапевтичного відділення Вінницької обласної клінічної лікарні імені М.І. Пирогова (ВОКЛ). Обстежено 141 пацієнта з м’язово-скелетним болем, що проходили стаціонарне лікування в ревматологічному відділенні ВОКЛ. Усі пацієнти отримували лікування згідно уніфікованих клінічних протоколів та були розділені на основну (ОГ) та контрольну групу (КГ). До ОГ ввійшло 98 хворих (57 жінок та 41 чоловік; середній вік 46 ± 4,2 років), яким проводили електрофонофорез гелю кетопрофена («Артрокол гель») 1 раз на добу протягом тижня (№ 7). КГ склали 43 пацієнти (29 жінок та 14 чоловіків, середній вік 43,7 ± 5,2), які використовували для лікування БС кетопрофен гель («Артрокол гель») без фізіотерапевтичних процедур. Структура захворюваності (Рис. 1) та БС за локалізацією (Рис. 2) представлена на діаграмах.

Методика проведення процедури електрофонофорезу кетопрофена була наступною. Препарат розподіляли на очищеній шкірі в місці локалізації болю (довжина смужки 2-3 см), над зоною нанесення розташовувалась серветка змочена водою та звичайна волога прокладка для електрофорезу (розмір залежав від зони ураження). Методика розташування електродів – поперечна (для більш глибокого проникнення препарату). Введення відбувалось зі сторони катоду, що обумовлено полярністю активної складової препарату [14,23], використовували постійний струм силою до 6 мА. Тривалість процедури складала 30 хвилин. Після завершення електрофорезу проводили фонофорез в безперервному режимі з частотою 880 мГц та потужністю 0,4 Вт/см2 протягом 10 хвилин. Методика лабільна.

Щоденний контроль інтенсивності больового синдрому здійснювали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) Хаскісона у спокої та під час руху.

Через тиждень лікар і пацієнт оцінювали результати лікування за градацією: неефективно, недостатньо, задовільно, добре, відмінно. Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програми Microsoft Excel пакета Microsoft Office 2010. Достовірність різниці отриманих результатів у ОГ та КГ визначали за t критерієм Стьюдента.

Результати та їх обговорення

В обох групах спостерігалось стійке зниження інтенсивності больового синдрому, яке було більш значимим в ОГ, починаючи з 3 доби лікування. В кінці курсового лікування (через тиждень) виявлена достовірна різниця між групами в інтенсивності больового синдрому у спокої (t = 4,71; p < 0,001) (Рис. 4) та під час руху (t = 3,84; p < 0,001) (Рис .5).

Через тиждень результати лікування в ОГ оцінили як «задовільні» 11 % хворих, «добре» – 71 %, відмінно – 18 %. В контрольній групі структура була наступною: 29 % – «задовільно», 65 % – «добре», 6 % – «відмінно». Лікар ефективність терапії враховуючи клінічні та лабораторно-інструментальні дані, регресію ознак запалення, об’єм рухів в уражених суглобах, інтенсивність больового синдрому за ВАШ, здатність до самообслуговування та повсякденної діяльності, мобільність пацієнта, необхідність використання допоміжного обладнання при пересуванні та потребу в пероральних НПЗП. Оцінка результатів терапії лікарем в основній групі була наступною: 9 % – «задовільно», 62 % – «добре», 29 % – «відмінно». В КГ лікарі у 22 % випадків визначали лікування як «задовільне», 69 % – «добре», 9 % – «відмінно». Загальна оцінка результатів лікування, що проводилась лікарем та пацієнтом була кращою в основній групі (Рис. 6).

Результати проведеного дослідження та дані огляду літератури з теми свідчать про ефективність поєднання кетопрофену з електрофонофорезом в лікуванні больового синдрому у ревматологічних хворих. Отримані результати можна пояснити впливом фізіотерапевтичних методів на проникність тканин, збільшенням швидкості трансдермального транспорту та підвищенням концентрації кетопрофену в вогнищі запалення. Поєднане використання дії електричного струму та ультразвуку збільшує ефективність лікування. Підвищення терапевтичної ефективності зазначеної комбінації пояснюється взаємодоповнюючою дією фізичних чинників (ультразвук, електричний струм) та НПЗП. Місцеве використання кетопрофену дозволяє локально впливати на інтенсивність больового синдрому та зменшує ризик виникнення ускладнень фармакотерапії, які виникають при системному прийомі. Поєднання з фізичними факторами забезпечує покращує трансдермальний транспорт та потенціює дію препарату.

Під впливом електричного струму кетопрофен у вигляді іонів проникає через отвори сальних та потових залоз, створюючи депо в шкірі у місці розташування електрода, звідки відбувається поступовий транспорт препарату в капіляри та лімфатичні судини. Під час електрофорезу окрім місцевої подразнюючої дії електричний струм справляє загальний вплив на вегетативну систему, а також реалізуються фармакологічні ефекти специфічні для НПЗП [27].

Поєднане використання з фонофорезом дозволяє досягти більш вираженої аналгетичної дії за рахунок теплового, фізико-хімічного та механічного впливу ультразвуку. Зокрема ефект кавітації, який виникає в тканинах під час дії даного фізичного фактора, сприяє збільшенню проникності епідермісу за рахунок утворення мікроскопічних дефектів в ліпідному шарі [28,29]. В зарубіжній літературі ефекти дії терапевтичного ультразвуку поділяються на термічні та нетермічні. Якщо теплові ефекти проявляються у вироблення тепла, в основному в тканинах багатих на колаген, то не теплові реалізуються у зміні активності генів, синтезу білків, ферментів та підвищенні проникності мембран [30].

Висновки

1. Електро- та фонофорез потенціює аналгетичну дію гелю кетопрофена («Артрокол гель»), зменшує потребу в пероральних НПЗП та покращує задоволеність результатами лікування, а отже може бути рекомендований в комплексному лікуванні БС у ревматологічних хворих.
2. Рекомендації щодо використання місцевих форм НПЗП та нефармакологічних методів терапії (електропроцедури, ультразвук, бальнеотерапія, акупунктура, фізичні вправи, використання допоміжного обладнання) внесені до міжнародних клінічних настанов EULAR, ACR та OARSI з лікування ревматологічних захворювань.
3. Поєднання топічних НПЗП з фізіотерапевтичними методами (електрофорез, фонофорез та їх комбінація) потенціює дію препаратів, покращуючи транспорт та збільшуючи їх концентрацію в тканинах.
4. Зважаючи на виражений протизапальний та аналгетичний ефекти, хорошу проникність в тканини при нашкірному нанесенні та мінімальний системний вплив, наявність різних форм випуску та можливостей дозування, а також враховуючи результати власних досліджень, можна зробити висновок про ефективність використання гелю кетопрофена («Артрокол гель») та його комбінації з електрофонофорезом в лікуванні больового синдрому різної локалізації у ревматологічних хворих.

Література

1. Report of the American College of Rheumatology Pain Management Task Force. (2010). Arthritis Care & Research, 62(5), pp.590-599.
2. Duenas, M., Ojeda, B., Salazar, A., Mico, J. and Failde, I. (2016). A review of chronic pain impact on patients, their social environmentand the health care system. Journal of Pain Research, Volume 9, pp. 457–467.
3. Sarzi-Puttini, P., Atzeni, F., Clauw, D. and Perrot, S. (2015). The impact of pain on systemic rheumatic diseases. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 29(1), pp. 1–5.
4. Matcham, F., Scott, I., Rayner, L., Hotopf, M., Kingsley, G., Norton, S., Scott, D. and Steer, S. (2014). The impact of rheumatoid arthritis on quality-of-life assessed using the SF-36: A systematic review and meta-analysis. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 44(2), pp. 123–130.
5. Roux, C. (2005). Impact of musculoskeletal disorders on quality of life: an inception cohort study. Annals of the Rheumatic Diseases, 64(4), pp. 606–611.
6. Фізіотерапевтичні та фізіопунктурні методи і їх практичне застосування. Навчально-методичний посібник. 2-е вид., доп., 2004, К : Купріянова О. О. – с. 316.
7. com.ua. (2018). АРТРОКОЛ гель / World Medicine / Инструкция по применению, цена в аптеках, состав, показания / Компендиум. [online] Available at: https://compendium.com.ua/info/220040/artrokol-gel_/ [Accessed 10 Jan. 2018].
8. Asbill, C., El-Kattan, A. and Michniak, B. (2000). Enhancement of Transdermal Drug Delivery: Chemical and Physical Approaches. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 17(6), p.64.
9. McAlindon, T., Bannuru, R., Sullivan, M., Arden, N., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S., Hawker, G., Henrotin, Y., Hunter, D., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E. and Underwood, M. (2014). OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 22(3), pp. 363–388.
10. Ross, A., Hauser (2010). The Acceleration of Articular Cartilage Degeneration in Osteoarthritis by Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Journal of Prolotherapy, 2(1), pp. 305–322.
11. О. А. Бур’янов, д.м.н., професор, Т. М. Омельченко Лікування остеоартрозу в рамках доказової медицини/Здоровя України/Ортопедія /доказова медицини/2011, – с.12–14
12. Tashiro, Y., Kato, Y., Hayakawa, E. and Ito, K. (2000). Iontophoretic Transdermal Delivery of Ketoprofen. Effect of Iontophoresis on Drug Transfer from Skin to Cutaneous Blood. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 23(12), pp. 1486–1490.
13. Shinkai, N., Korenaga, K., Mizu, H. and Yamauchi, H. (2008). Intraarticular penetration of ketoprofen and analgesic effects after topical patch application in rats. Journal of Controlled Release, 131(2), pp. 107–112.
14. Panus P.C., Ferslew K. E., Tober-Meyer B., Kao R. L. Ketoprofen Tissue Permeation in Swine Following Cathodic Iontophoresis. (1999). Physical Therapy.
15. Cao, M., Ren, L. and Chen, G. (2016). Formulation Optimization and Ex Vivo and In Vivo Evaluation of Celecoxib Microemulsion-Based Gel for Transdermal Delivery. AAPS PharmSciTech, 18(6), pp. 1960–1971.
16. Yildiz, N., Atalay, N., Gungen, G., Sanal, E., Akkaya, N. and Topuz, O. (2011). Comparison of ultrasound and ketoprofen phonophoresis in the treatment of carpal tunnel syndrome. Journal of Back and Musculoskeletal Rehabilitation, 24(1), pp. 39–47.
17. Cagnie, E. Vinck, S. Rimbaut, G. Vanderstraeten Phonophoresis Versus Topical Application of Ketoprofen: Comparison Between Tissue and Plasma Levels. (2003). Physical Therapy, 83(8), pp. 707–712.
18. Dakowicz, A., Kuryliszyn – Moskal, A., Bialowiezec, M., Chorazy, M., Jablonowska, I. (2017). Application of Ketoprofen Gel in the Treatment of Locomotor System Pain, 59(1), pp.27-34.
19. Pérez-Merino, L., Casajuana, M., Bernal, G., Faba, J., Astilleros, A., González, R., Giralt, M., Romeu, M. and Nogués, M. (2016). Evaluation of the effectiveness of three physiotherapeutic treatments for subacromial impingement syndrome: a randomised clinical trial. Physiotherapy, 102(1), pp. 57–63.
20. Hasan, T. and Fauzi, M. (2015). De Quervain’s Tenosynovitis and Phonophoresis: A Randomised Controlled Trial in Pregnant Females. Journal of Orthopaedics, Trauma and Rehabilitation, 19(1), pp. 2–6.
21. Koeke, P., Parizotto, N., Carrinho, P. and Salate, A. (2005). Comparative study of the efficacy of the topical application of hydrocortisone, therapeutic ultrasound and phonophoresis on the tissue repair process in rat tendons. Ultrasound in Medicine & Biology, 31(3), pp.345-350.
22. Souza, J., Meira, A., Volpato, N., Mayorga, P. and Gottfried, C. (2013). Effect of Phonophoresis on Skin Permeation of Commercial Anti-inflammatory Gels: Sodium Diclofenac and Ketoprofen. Ultrasound in Medicine & Biology, 39(9), pp. 1623–1630.
23. Panus, P., Campbell, J., Kulkarni, S., Herrick, R., Ravis, W. and Banga, A. (1997). Transdermal iontophoretic delivery of ketoprofen through human cadaver skin and in humans. Journal of Controlled Release, 44(2-3), pp. 113–121.
24. В. Г. Барскова, А. Е. Ильина Место локальной терапии в ревматологи. В фокусе – гель кетопрофен (2008). Современная ревматология, 3, с. 74–77.
25. Adachi, F. Ioppolo, M. Paoloni, V. Santilli Physical characteristics, pharmacological properties and clinical efficacy of the ketoprofen patch: a new patch formulation (2011). European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 15, pp. 823-830.
26. Колісник П. Ф. Лекції з клінічної вертебрології: Навчальний посібник, Вінниця, 2017, С. 184.
27. Самосюк І. З., Парамончик В. М., Губенко В. П. Фізіотерапевтичні та фізіопунктурні методи і їх практичне застосування. Навчально-методичний посібник. 2-е вид., доп. К. : Купріянова О. О. 2004 – с. 316.
28. Tezel, A. and Mitragotri, S. (2003). Interactions of Inertial Cavitation Bubbles with Stratum Corneum Lipid Bilayers during Low-Frequency Sonophoresis. Biophysical Journal, 85(6), pp. 3502–3512.
29. Tezel, A., Sens, A. and Mitragotri, S. (2002). Investigations of the role of cavitation in low frequency sonophoresis using acoustic spectroscopy. Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(2), pp. 444–453.
30. Lennart D. Johns Nonthermal Effects of Therapeutic Ultrasound: The Frequency Resonance Hypothesis. Journal of Athletic Training 2002; 37(3) : 293–299.

Завантажити статтю в форматі PDF