Деякі аспекти застосування дезлоратадину для лікування хронічної кропив’янки

Автор: К.О. Бардова, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, Київ


Мета роботи — дослідити клінічну ефективність антигістамінного препарату ІІ покоління «Еслотин» (дезлоратадин) у лікуванні хворих на хронічну кропив’янку, вплив на якість життя пацієнтів та безпеку терапії.

Матеріали та методи. Під спостереженням перебувала група хворих на хронічну кропив’янку у кількості 15 осіб, середній вік пацієнтів становив (27 ± 5) років. У хворих відмічалася переважно помірна вираженість клінічної симптоматики (відчутний, але переносимий свербіж, наявність 7—12 пухирів). Порушення сну було наявне у 73 % хворих. Зниження якості життя вналідок захворювання відмічали 53% хворих. В схемі терапії застосовували «Еслотин» по 1 таблетці 5 мг один раз на добу протягом 10 днів. Ефективність лікування кропив’янки оцінювалася за динамікою клінічних симптомів в балах та проводилася на 2-у та 10-у добу лікування.

Результати та обговорення. Внаслідок лікування досягнута позитивна динаміка всіх клінічних проявів захворювання. Загальна важкість клінічних проявів на 2 день лікування «Еслотином» зменшилась на 22 %, а через 10 днів на 66 %. Полегшення шкірних проявів кропив’янки (зменшення кількості та розміру пухирів) досягнуто на 16 та 59 % відповідно, а покращення сну на 10 день лікування становило 80 %. Загалом, поліпшення якості життя пацієнтів на фоні терапії склало 62 %. Побічні явища протягом 10 денного терміну застосування «Еслотину» не спостерігались. В ході клінічного спостереження за пацієнтами змін в показниках лабораторних досліджень до і після лікування відзначено не було.

Висновки. Сучасні антигістамінні препарати ІІ покоління повинні розглядатися як препарати першої лінії для симптоматичного лікування кропив’янки, тому що мають достатній профіль безпеки. Застосування антигістамінного препарату 2 покоління «Еслотин», який містить 5 мг дезлоратадину, у хворих на хронічну кропив’янку є безпечним та ефективним, забезпечує потужну протиалергійну та антизапальну активність, зменшує прояви ангіоневротичного набряку та суб’єктивних порушень у хворих, таких як свербіж та відчуття печіння.

Ключові слова: кропив’янка, ангіоневротичний набряк, антигістамінні препарати, дезлоратадин.


Кропив’янка — поширене захворювання, пов’язане з мастоцитами, що характеризується появою пухирів, розвитком ангіоневротичного набряку (АНН) або одночасною появою і того й іншого.

Поширеність гострої кропив’янки (ГК) становить приблизно 20 %. Хронічна ідіопатична кропив’янка (ХІК) уражує 0,1—3 % населення. Хронічна спонтанна та інші хронічні форми кропив’янки (ХК) обмежують працездатність, погіршують якість життя та впливають на успішність і соціалізацію пацієнта.

Хронічна кропив’янка вдвічі частіше зустрічається у пацієнтів середнього віку, що зумовлено можливими дисгормональними і нейроендокринними розладами. Приблизно в 50 % хворих в анамнезі вказують на набряк Квінке.

Кропив’янка може бути як самостійним захворюванням, так і симптомом низки хвороб.

Клінічні вияви кропив’янки виникають унаслідок вивільнення та синтезу медіаторів переважно опасистими клітинами, які розташовані в шкірі, під дією імунних, неімунних, а також ідіопатичних факторів.

Первинним елементом кропив’янки є пухир — уртика. Під час натискання уртикарний елемент стає блідішим, що свідчить про наявність у осередках ураження розширених кровоносних судин і набряку.

Пухирі мають три особливості: центральний набряк різних розмірів, майже завжди оточений рефлекторною еритемою, свербіж або іноді відчуття печіння, швидкоплинний характер, зазвичай шкіра набуває нормального вигляду протягом 30 хв — 24 год.

Ангіоневротичний набряк у пацієнтів з кропив’янкою характеризується такими ознаками: раптовий, виразний еритематозний або тілесного забарвлення набряк глибоких шарів дерми та підшкірної основи чи слизових оболонок, іноді швидше болючий, ніж сверблячий, зникає повільніше за пухирів (може тривати до 72 год).

На гістологічному рівні — це набряк і периваскулярна інфільтрація лімфоцитами, опасистими клітинами, еозинофілами і нейтрофілами епідермісу і верхнього шару дерми, зі стисканням венозних та лімфатичних судин. Кропив’янка і набряк Квінке можуть розвиватися разом, послідовно або окремо. Якщо набряк охоплює шкіру і підшкірні тканини, то такий стан визначається як ангіоневротичний набряк, або набряк Квінке. При кропив’янці в процес залучені тільки поверхневі шари шкіри. У разі ангіоневротичного набряку свербіж менше виразний, але біль і відчуття печіння притаманні завжди. Кропив’янка може уражати шкіру будь-якої частини тіла, а набряк Квінке — тільки ділянки з розвинутою сполучною тканиною (обличчя, кінцівок та статевих органів). На відміну від інших форм набряку не буває симетричності його розташування.

Спектр клінічних виявів різних підтипів кропив’янки дуже широкий. Окрім того, у будь-якого пацієнта можуть бути одночасно два або більше різних підтипів. Гостра спонтанна кропив’янка (ГСК) характеризується як спонтанне виникнення пухирів, ангіоневротичного набряку або і того й того одночасно тривалістю до 6 тиж.

Кропив’янка найчастіше пов’язана з харчовою, лікарською алергією, а також може бути опосередкована глистяною інвазією, вірусною інфекцією. При цьому у половини хворих виявити причину неможливо. Таку кропив’янку позначають як ідіопатичну. Вважали, що кропив’янка переважно є ідіопатичною і становить 80—95 % усіх випадків захворюваня на цю недугу. В літературі все рідше зустрічається назва «ідіопатична кропив’янка». Поширенішим став термін «хронічна кропив’янка», оскільки в процесі багаторічного спостереження за хворими з попередньо встановленим діагнозом «ідіопатична кропив’янка» багато дослідників у 35—55 % випадків виявляли автоімунний генез. Крім цього, хронічна кропив’янка може бути опосередкована паразитами, що пояснюється тим, що збудники стимулюють розвиток IgE-імунної відповіді, проте клінічного одужання та зникнення симптомів захворювання шляхом елімінації паразитів досягають лише в 8—16 % випадків. Однією з причин підвищеної активізації опасистих клітин у хворих на хронічну кропив’янку називають ураження травного каналу інфекційно-запального характеру.

Інфекцію Helicobacter pylori також розглядають у зв’язку з хронічною кропив’янкою [7]. Частота її виявлення у хворих на кропив’янку і в популяції однакова. Однак імунна відповідь на H. pylori у пацієнтів з кропив’янкою може відрізнятися. Мало того, ремісія кропив’янки ймовірніша в тих випадках, коли антибактеріальна терапія призводить до елімінації H. pylori. У частини хворих виявлено поєднання хронічної кропив’янки з автоімунною патологією щитоподібної залози, що супроводжується виявленням у сироватці антитиреоїдних антитіл, які можуть бути маркером автоімунного характеру. Проте механізмів зв’язку антитиреоїдних автоантитіл з активізацією опасистих клітин не встановлено.

Хронічну спонтанну кропив’янку (ХСК) ді агностують у разі спонтанного виникнення пухирів, ангіоневротичного набряку або і того й того одночасно тривалістю понад 6 тиж з невідомої причини. Також виділяють хронічну індуковану кропив’янку, коли відомі фактори, які спричинюють симптоматику, а саме:

  • симптоматичний дермографізм;
  • холодова кропив’янка;
  • кропив’янка сповільненого типу від тиску;
  • сонячна кропив’янка;
  • вібраційний ангіоневротичний набряк;
  • холінергічна кропив’янка;
  • контактна кропив’янка;
  • аквагенна кропив’янка;
  • теплова кропив’янка.

Також є синдроми, які можуть супроводжуватися утворенням пухирів, проте вони не є підтипами кропив’янки, оскільки мають різні патофізіологічні механізми розвитку. Ці захворювання та синдроми пов’язані з кропив’янкою, бо супроводжуються утворенням пухирів, ангіоневротичним набряком або тим і іншим та/або з історичних причин. До них належать:

  • макулопапульозний шкірний мастоцитоз (піг ментна кропив’янка);
  • уртикарний васкуліт;
  • брадикінін-опосередкований АНН (тобто спадковий);
  • анафілактична реакція, зумовлена фізичним навантаженням;
  • кріопіриноасоційовані періодичні синдроми (CAPS; уртикарний висип, рецидивна лихоманка, артралгія або артрит, запалення очей, втома та біль голови), тобто сімейний холодовий автозапальний синдром (FCAS);

cиндром Макла—Уельса (MWS), або мультисистемне запальне захворювання неонатального віку (NOMID);

  • синдром Шнітцлера (рецидивний уртикарний висип і моноклональна гамапатія, рецидивна лихоманка, кістковий і м’язовий біль, артралгія або артрит і лімфаденопатія);
  • синдром Глейха (епізодичний АНН з еозинофілією);
  • синдром Уельса (гранульоматозний дерматит з еозинофілією/еозинофільним целюлітом);
  • бульозний пемфігоїд (добульозна стадія).

Діагностика зазвичай нескладна, але важливо пам’ятати, що немає потреби в обстеженні кожного пацієнта на алергію на всі можливі чинники. Першим кроком діагностики захворювання має бути ретельне збирання анамнезу з урахуванням таких деталей:

  1. Час початку захворювання.
  2. Форма, розміри, частота/тривалість і поширення пухирів.
  3. Асоційований АНН.
  4. Інші ознаки, наприклад, кістковий/суглобовий біль, лихоманка, болючі спазми в черевній порожнині.
  5. Сімейний анамнез та анамнез захворювання щодо пухирів і АНН.
  6. Індукція загострень фізичними чинниками або фізичним навантаженням.
  7. Поява симптомів захворювання певної пори доби, у вихідні, залежність від менструального циклу, свят і закордонних подорожей.
  8. Розвиток загострень у зв’язку з вживанням певних харчових продуктів або медикаментів (наприклад, НПЗП, іАПФ).
  9. Розвиток ознак у зв’язку з інфекціями, стресом.
  10. Алергійні реакції в анамнезі чи алергія, інфекції, інші захворювання внутрішніх органів/автоімунні хвороби, розлади з боку травного каналу або інші патології.
  11. Соціальний і професійний анамнез, дозвілля.
  12. Попереднє лікування та відповідь на терапію, зокрема дози препаратів і тривалість застосування.
  13. Попередні обстеження/результати.

Крім оцінки анамнезу, клінічних симптомів захворювання і його перебігу, в проведенні диференціальної діагностики хронічних кропив’янок допомагають лабораторні дослідження:

  • шкірні тести або визначення специфічних IgЕ-антитіл у крові допомагають виявити зв’язок висипу з їжею, лікарськими препаратами, укусами комах, пилком рослин, тваринами за потреби;
  • посів за наявність хронічного осередку запалення для виділення культури бактерій і визначення їхньої чутливості;
  • дослідження функції щитоподібної залози;
  • аналіз калу на яйця гельмінтів;
  • тести на автоантитіла;
  • загальний аналіз крові, ШОЕ, визначення С-реактивного білка;
  • виявлення рylori та ін.

Матеріали та методи

Першочергово терапевтичний підхід у випадку хронічної кропив’янки має передбачати ідентифікацію та елімінацію основних причин, уникнення контакту з факторами, що спричиняють симптоми, використання фармакологічного лікування для запобігання вивільненню медіаторів опасистих клітин та/або впливу медіаторів мастоцитів.

Лікування має відповідати основним принципам настільки, наскільки це потрібно, однак і найменшою мірою, наскільки це можливо. Такий підхід визначає можливість підвищення або зниження дози препаратів у алгоритмі лікування відповідно до перебігу захворювання.

Основними препаратами для лікування хронічної кропив’янки є антигістамінні. Хоча антигістамінні засоби I покоління (дифенгідрамін, гідроксизин тощо) ефективно усувають симптоми кропив’янки, призначення їх пов’язане з великою кількістю побічних ефектів та небажаних виявів, а саме: сонливістю, антихолінергічним ефектом (сухість слизових оболонок, запаморочення, закреп, затримка сечовипускання та ін.), порушенням пам’яті, уваги, які можуть зберігатися протягом доби після прийому препарату. Відповідно до Міжнародних настанов з лікування кропив’янки (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO ma nagement guideline), антигістамінні препарати I покоління (седативні) не повинні використовувати в якості першочергового лікування хворих на кропив’янку. Винятком можуть бути тільки ті ситуації, коли неможливо використовувати антигістамінні препарати II покоління [11].

Першочерговим вважають призначення неседативних антигістамінних препаратів II покоління. Вони не мають побічних ефектів, властивих антигістамінним засобам I покоління, не менш ефективно блокують Н1-рецептори до гістаміну і пригнічують симптоми кропив’янки, не впливають на соціалізацію та якість життя хворих.

Саме достатній профіль безпеки дає змогу розглядати антигістамінні препарати ІІ покоління як препарати першої лінії для симптоматичного лікування кропив’янки.

Нові антигістамінні засоби ІІ покоління не чинять седативного ефекту або він мінімальний, а також не дають антихолінергічних ефектів.

Проте деякі з препаратів ІІ покоління, насамперед астемізол і терфенадин, демонструють кардіо токсичні властивості. Негативний вплив на функції міокарда пов’язаний з подовженням інтервалу QT і виникненням torsadesde pointes («синдрому піруету»). Власне, вони є проліками та набувають активності тільки після метаболізму в печінці. Порушення метаболізму внаслідок гальмування оксигеназної активності CYP3A4 системи Р450 відбувається за одночасного використання інгібіторів ізоферменту, таких як макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), протигрибкових препаратів — похідних імідазолу (кетоконазол, ітраконазол), інших медикаментів, деяких харчових компонентів (сік грейпфрута) та призводить до порушень з боку серцево-судинної системи. Обидва препарати недоступні в більшості країн, їх не рекомендують до застосування.

За останні десятиліття досягнуто більшого прогресу в галузі безпеки лікарських засобів, адже було розроблено велику кількість нових антигістамінних препаратів ІІ покоління, таких як цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин, ебастин, рупатадин.

Експериментально доведено, що дезлоратадин вирізняється найбільшою спорідненістю до Н1-гістамінових рецепторів і повільною дисоціацією зі зв’язку з ними. Після формування асоціація дезлоратадину з H1-рецептором зберігається вірогідно довше, ніж за участі інших молекул антигістамінних лікарських засобів: приблизно 63 % дезлоратадину залишаються пов’язаними протягом 6 год [5]. Дезлоратадин неконкурентно зв’язується з H1-рецепторами і, за даними клінічних досліджень, володіє в 52, 57, 194 і 153 рази вищою активністю, ніж цетиризин, ебастин, фексофенадин і лоратадин відповідно [1]. Препарат швидко всмоктується, і в плазмі крові його концентрацію можна визначити через 30 хв після введення, а досягнення максимальної концентрації в плазмі відбувається через 1,25—3,00 год. Фармакокінетика дезлоратадину лінійна і пропорційна дозі. Період напіввиведення препарату становить 27 год, що дає змогу призначати його раз на добу.

Дезлоратадин відрізняється від інших протиалергійних препаратів II покоління потрійним механізмом дії: він не тільки блокує Н1-гістамінові рецептори, а й виявляє антиалергійну і протизапальну активність за рахунок інгібування синтезу інших медіаторів опасистими клітинами, базофілами і клітинами, які беруть участь у розвитку запалення. Дезлоратадин пригнічує каскад різних реакцій, які лежать в основі розвитку алергійного запалення. Це виявлялося пригніченням виділення прозапальних цитокінів, таких як IL-4, IL-6, IL-8 та IL-13, з мастоцитів/базофілів людини, а також експресії молекул адгезії, таких як Р-селектин. Виразність цитокін-інгібуючої дії дезлоратадину відповідає такій у дексаметазону [1].

Дезлоратадин не тільки ефективно пригнічує гістамін-асоційовані клінічні вияви, а й пригнічує активність запального процесу за рахунок зниження активності фактора транскрипції NF-kB.

Гальмує розвиток не тільки ранньої, а й пізньої фази алергічної реакції, яка пов’язана з нагромадженням «клітин запалення» в осередку ураження. Отже, пригнічує формування хронічного запалення, яке без адекватної терапії може призвести до затяжного перебігу хвороби. Додатковим підтвердженням протизапальної активності дезлоратадину, пов’язаної з придушенням не тільки алергійного запалення, є його здатність гальмувати розвиток еритеми у разі впливу ультрафіолетового випромінювання В-діапазону.

Слід зазначити, що дезлоратадин сумісний практично з будь-якими лікарськими засобами, оскільки не пригнічує (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19) або слабо пригнічує (CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5) ізоферменти системи цитохрому P450 [1, 8].

А частота розвитку несприятливих ефектів, індукованих або пов’язаних із застосуванням дезлоратадину, не перевищує ймовірність побічних ефектів плацебо [6]. Найчастіше спостерігаються такі несприятливі явища, як фарингіт, сухість у роті, гострі респіраторні інфекції, кашель, сонливість, відчуття втоми, головний біль [9].

Особливістю молекули дезлоратадину є ліпофобність, тому препарат не проникає у центральну нервову систему та не впливає на психомоторну функцію.

Відповідно до Міжнародних рекомендацій з лікування кропив’янки (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO management guideline), застосування антигістамінних препаратів у стандартних дозах належить до першої лінії лікування кропив’янки, у підвищених дозах — до другої.

У дітей як першу лінію терапії рекомендують застосовувати ті самі препарати (з урахуванням маси тіла та віку), що й у дорослих. Обов’язковою умовою щодо ліків у педіатричній практиці є перевірена ефективність і доведена безпека. Застосування цетиризину, дезлоратадину, фексофенадину, левоцетиризину, рупатадину, біластину і лоратадину у дітей було добре вивчено та встановлено безпеку в разі тривалого застосування.

На кафедрі дерматовенерології НМАПО імені П.Л. Шупика для лікування пацієнтів з хронічною кропив’янкою як першу лінію терапії застосовували «Еслотин» (Уорлд Медицин Ілач Сан. Ве Тідж. А.Ш., Туреччина) у формі таблеток, які містять по 5 мг дезлоратадину.

Під спостереженням перебували 15 хворих на хронічну кропив’янку, середній вік становив (27 ± 5) років. У хворих відмічалася переважно по мірна вираженість клінічної симптоматики (відчутний, але переносимий свербіж, наявність 7—12 пухирів). Порушення сну було наявне у 73 % хворих. Зниження якості життя внаслідок захворювання відмічали 53 % хворих. У схемі терапії застосовували «Еслотин» по 1 таблетці раз на добу протягом 10 діб. Ефективність оцінювали в балах на 2-гу та 10-ту добу лікування (табл. 1, 2).

Таблиця 1. Оцінка симптомів при хронічній кропив’янці

Бали Свербіж Кількість пухирів Розмір найбільшого пухиря, см Порушення сну Якість життя
0 Немає 0 Немає Немає обмежень
1 Слабкий, легко переноситься 1—6 < 1,25 Незначне, не турбує, сон адекватний Незначні обмеження, не турбують, вплив на якість життя незначний
2 Помірний, відчутний, турбує, але переноситься 7—12 1,25—2,5 Помірне, сон з рідкими пробудженнями Помірні обмеження, частково впливають на якість життя
3 Тяжкий, переноситься тяжко > 12 > 2,5 Тяжке, суттєво впливає на сон, сон поганий Значні обмеження, які суттєво або цілком обмежують активність

Результати оцінки симптомів захворювання на тлі терапії наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Динаміка симптомів при хронічній кропив’янці на тлі терапії «Еслотином», бали

Клінічний показник Кількість пацієнтів Виразність симптомів
До лікування 2-га доба лікування 10-та доба лікування
Свербіж 15 27,00 24,00 7,50
Пухирі 15 30,00 24,00 10,50
Розмір пухирів 15 25,50 22,50 12,00
Порушення сну 11 16,50 8,80 3,30
Якість життя 8 10,40 5,60 4,00
Загальна тяжкість клінічних виявів 109,40 84,90 37,30

У всіх пацієнтів спостерігалася позитивна динаміка навіть після однократного застосування «Еслотину», загальна важкість клінічних виявів на 2 день лікування зменшилась на 22 %, а через 10 днів спостерігалось загальне зменшення вираженості симптомів захворювання на 66 % та по ліпшення якості життя пацієнтів на 62 %. Полегшення шкірних проявів кропив’янки (що проявилося у зменшення кількості та розміру пухирів) досягнуто на 16 та 59 % відповідно, а покращення сну на 10 день лікування становило 80 %.

Результати та обговорення

«Еслотин» при хронічній кропив’янці має протиалергійну та протизапальну дію, зменшує ангіоневротичний набряк, свербіж та кількість пухирів при кожному наступному епізоді вияву хронічної кропив’янки.

Позитивна динаміка клінічної симптоматики простежувалася з 2-ї доби застосування препарату в усіх хворих (рисунок).

Рисунок. Динаміка зворотнього розвитку основних клінічних симптомів хронічної кропив’янки на фоні терапії «Еслотином», бали

Побічних впливів протягом 10 діб застосування не спостерігали. Змін показників лабораторних досліджень до і після лікування (розгорнутий аналіз крові та сечі) не було. Параметри біохімічного аналізу крові (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, креатинін, білірубін), які характеризують стан печінки і нирок, також не мали патологічних порушень.

Висновки

Застосування антигістамінного препарату ІІ покоління «Еслотину», який містить 5 мг дезлоратадину, для лікування хворих на хронічну кропив’янку є безпечним, ефективним, забезпечує потужну протиалергійну та антизапальну активність, зменшує вияви ангіоневротичного набряку і таких суб’єктивних порушень, як свербіж та відчуття печіння.

Результати спостереження дають підстави рекомендувати «Еслотин» як препарат вибору у хворих на хронічну кропив’янку навіть для тривалого застосування.

Список літератури

  1. Абатуров А.Е., Кривуша Е.Л., Бабич В.Л. Антигистамин ные препараты при лечении аллергического ринита у детей // Здоровье ребенка.— 2018.— Т. 13, № 1.— С. 68—79. doi: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127068.
  2. Белоусова Т.А., Горячкина М.В., Пятилова П.М. Антигистаминные препараты в клинической практике: оптимизация выбора с позиций фармакоэкономики // Медицинское обозрение.— 2015.— № 4.— C. 230—234.
  3. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога // Медицинское обозрение.— 2016.— № 12.— С. 811—816.
  4. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В. и др. Применение антигистаминного препарата эриус (дезлоратадин) в комплексной терапии хронических дерматозов // Аллергология.— 2015.— № 3.— С. 51—55
  5. Anthes J.C., Gilchrest H., Richard C. et al. Biochemical characterization of desloratadine, a potentantagonist of the humanhistamine H(1) receptor // Eur. J. Pharmacol.— 2002.— Vol. 449 (3).— P. 229—237. doi: 10.1016/S0014-2999(02)02049-6.
  6. González-N ez V., Valero A., Mullol J. . Safety evaluation of desloratadine in allergic rhinitis // Expert. Opin. Drug Saf.— 2013.— Vol. 12 (3).— P. 445—453. doi: 10.1517/14740338.2013.788148.
  7. Greaves M.W. Chronic urticaria // J. Allergy Clin. Immunol.— 2015.— Vol. 105.— P. 664—672.
  8. Kazmi F., Yerino P., Barbara J.E., Parkinson A. Further Characterization of the Metabolism of Desloratadine and Its Cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransfe–rase Inhibition Potential: Identification of Desloratadine as a Relatively Selective UGT2B10 Inhibitor // Drug Metab. Dispos.— 2015.— Vol. 43 (9).— P. 1294—302. doi: 10.1124/dmd.115.065011.
  9. Kowalski M.L., Lewandowska A., Wozniak J. et al. Inhibition of nasal polyp mast cell and eosinophil activation by desloratadine // Allergy.— 2005.— Vol. 60 (1).— P. 80—85. doi: 10.1111/j.1398-9995.2005.00642.x.
  10. Kozel M., Sabroe R. Chronic Urticaria. Aetiology, management and current and future treatment options // Drug.— 2004.— Vol. 64.— P. 2516—2536.
  11. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update»// Allergy.— 2018.— Vol. 73 (7).— P. 1393—1414. doi: 10.1111/all.13397.
  12. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria // Allergy.— 2016.— Vol. 61.— P. 321—331.

Завантажити статтю в форматі PDF

Аренда яхты